CD19 Fast-CAR-T（F-CAR-T）细胞对比传统CAR-T疗法治疗复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病的疗效与安全性：一项多中心回顾性研究

本刊推荐一项针对复发/难治性CD19阳性B细胞急性淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）的重要研究。该研究对比了制备仅需1天的CD19 Fast-CAR-T（F-CAR-T）细胞与传统CAR-T（C-CAR-T）细胞的疗效与安全性。结果显示，F-CAR-T组在完全缓解率（CR）和微小残留病阴性率（MRD-negative）上显著更优，但细胞因子释放综合征（CRS）发生率较高。长期生存率（LFS, OS）无显著差异，且异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）作为巩固疗法的价值有待进一步探索。此研究为缩短CAR-T制备时间、提升可及性提供了新证据。

　　

背景：

嵌合抗原受体T细胞（Chimeric Antigen Receptor T-cell, CAR-T）疗法在复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（Relapsed/Refractory B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia, R/R B-ALL）的治疗中取得了显著成效，其完全缓解（Complete Remission, CR）率可达67%至93%。然而，传统CAR-T（Conventional CAR-T, C-CAR-T）细胞的制备过程通常需要3至4周，对于病情进展迅速的R/R B-ALL患者而言，漫长的等待时间可能导致错失治疗时机。为解决这一临床难题，研究人员开发了新型的快速CAR-T（Fast CAR-T, F-CAR-T）细胞，利用先进的FasTCAR平台，仅需24小时即可完成制备，大大缩短了等待时间。临床前研究表明，CD19 F-CAR-T细胞相较于C-CAR-T细胞具有更强的扩增能力和肿瘤杀伤活性，且衰竭程度更低。本研究旨在首次直接比较CD19 F-CAR-T细胞与CD19 C-CAR-T细胞治疗R/R B-ALL患者的临床疗效和长期生存结果。

方法：

本研究是一项多中心回顾性分析，共纳入44例CD19阳性R/R B-ALL患者。其中23例患者接受了创新的CD19 F-CAR-T细胞治疗（F-CAR-T组），21例患者接受了CD19 C-CAR-T细胞治疗（C-CAR-T组）。F-CAR-T细胞的输注剂量相对较低（0.5×10⁵至1.5×10⁵ CAR+ T细胞/kg），而C-CAR-T组的输注剂量为10×10⁵ CAR-T细胞/kg。研究的主要评价指标包括完全缓解率（CR）、微小残留病（Minimal Residual Disease, MRD）阴性CR率、无白血病生存率（Leukemia-Free Survival, LFS）、总生存率（Overall Survival, OS），以及细胞因子释放综合征（Cytokine Release Syndrome, CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS）的发生率。同时，也对获得CR后接受异基因造血干细胞移植（Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation, allo-HSCT）作为巩固治疗的患者的生存情况进行了分析。

结果：

患者特征：

两组患者在年龄、性别、BCR/ABL融合基因状态、既往化疗周期数、疾病状态（复发或难治）以及骨髓原始细胞比例等基线特征上均具有可比性，无统计学显著差异。

缓解率：

疗效分析显示，F-CAR-T组在诱导缓解方面优势明显。F-CAR-T组的完全缓解（CR）率高达95.7%（23例中的22例），显著高于C-CAR-T组的71.4%（21例中的15例），统计学差异显著（P= 0.036）。同样，在更深层次的分子学缓解指标上，F-CAR-T组的微小残留病（MRD）阴性CR率达到91.3%（23例中的21例），也显著优于C-CAR-T组的66.7%（21例中的14例，P= 0.044）。这表明单日制备的F-CAR-T细胞能够更有效地清除白血病细胞。

生存分析：

经过中位10.39个月的随访，长期生存数据呈现出不同的景象。在1年和2年的无白血病生存（LFS）方面，F-CAR-T组分别为47.8%和43.5%，C-CAR-T组分别为38.1%和23.8%，两组间虽无统计学显著差异（P= 0.384 和 P= 0.216），但F-CAR-T组显示出数值上的优势趋势。在总生存（OS）方面，F-CAR-T组1年和2年OS率分别为65.2%和56.5%，C-CAR-T组分别为52.4%和47.6%，差异亦无统计学意义（P= 0.395 和 P= 0.540）。这表明尽管F-CAR-T能带来更高的初始缓解率，但转化为长期生存获益仍需更多研究证实。

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的作用：

在37例获得CR的患者中，有14例后续接受了allo-HSCT作为巩固治疗。分析显示，无论是否接受移植，两组患者的1年及2年LFS和OS率均未观察到统计学显著差异。在F-CAR-T组内部，接受移植与未接受移植的患者之间，生存率也无显著差别。值得注意的是，移植组中有28.6%（14例中的4例）的患者死于移植相关并发症（严重感染），这提示在决定是否进行移植时，需要仔细权衡复发风险与移植相关死亡率。

安全性（不良事件）：

安全性分析揭示了F-CAR-T疗法的一个显著特点：更强的免疫激活相关毒性。F-CAR-T组的细胞因子释放综合征（CRS）总体发生率高达91.3%（23例中的21例），且其中56.5%为3-4级重度CRS，显著高于C-CAR-T组66.7%的发生率和14.3%的重度CRS比例（P= 0.044）。同样，免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率在F-CAR-T组为30.4%（23例中的7例），高于C-CAR-T组的9.5%（21例中的2例），尽管后者未达到统计学显著差异（P= 0.085）。值得庆幸的是，所有CRS和ICANS事件均通过适当管理得到控制，两组均未发生治疗相关死亡。

讨论：

本研究首次头对头比较了快速制备的F-CAR-T细胞与传统C-CAR-T细胞在R/R B-ALL中的表现。F-CAR-T技术将制备时间从数周缩短至一天，不仅降低了成本，更重要的是为病情危重的患者赢得了宝贵的治疗时间，提高了治疗的可及性。其卓越的初始缓解率可能与F-CAR-T细胞在体内更强劲、更快速的扩增能力有关，这印证了临床前的发现。然而，这种强大的效力是一把双刃剑，它也导致了更高的CRS和ICANS发生率。所幸这些毒性是可控的，未来研究可探索早期或预防性使用托珠单抗（Tocilizumab）或糖皮质激素等策略来减轻毒性。关于长期疗效，虽然目前未显示显著差异，但F-CAR-T组在2年LFS上展现出的数值优势值得在更大样本和更长随访期中进一步观察。allo-HSCT在本研究人群中未能显著改善生存，凸显了需要根据患者年龄、风险分层等因素个体化选择巩固治疗策略的必要性。F-CAR-T细胞可能更强的中枢神经系统穿透能力，在增加ICANS风险的同时，或许也为降低中枢神经系统白血病复发带来了潜在优势，这有待后续研究验证。

结论：

综上所述，单日制备的CD19 F-CAR-T细胞为R/R B-ALL患者提供了一种高效、可靠且安全的新治疗选择。其在显著缩短制备时间、降低成本的同时，实现了优于传统C-CAR-T细胞的初始缓解率，但伴随而来的是可控的、较高的CRS/ICANS发生率。其长期生存获益以及allo-HSCT在其后作为桥接治疗的作用，仍需更大规模的研究和更长时间的随访来最终确定。这项研究标志着CAR-T细胞疗法在便捷性和可及性方面迈出了重要一步。