综述：HPV非依赖性宫颈腺癌：一种罕见组织学的叙述性回顾

本综述系统阐述了HPV非依赖性（HPVI）宫颈腺癌这一罕见但侵袭性强的特殊亚型。文章基于WHO 2020分类标准，详细分析了其与HPV相关性（HPVA）肿瘤在发病机制（如TP53、KRAS、PI3K/AKT等关键基因突变）、分子特征、诊断挑战及治疗抵抗性方面的核心差异，并探讨了针对WNT/β-连环蛋白信号通路等新兴靶向治疗策略，为临床识别和管理这一预后较差的独特实体提供了重要见解。

　　

宫颈癌是全球女性第四大常见恶性肿瘤，每年导致约35万人死亡。尽管绝大多数病例与高危型人乳头瘤病毒（HPV）持续感染相关，但新兴证据揭示了一类独特的肿瘤亚群——HPV非依赖性（HPVI）宫颈腺癌，约占宫颈癌病例的5%。世界卫生组织（WHO）2020年分类首次将宫颈癌明确划分为HPV相关性（HPVA）和HPV非依赖性（HPVI）两类，这反映了疾病谱系中发病机制和预后的关键差异。

引言

HPVI肿瘤展现出独特的临床病理学和分子特征。随着宫颈癌筛查转向以HPV初筛为主，HPVI恶性肿瘤的早期检测日益受到关注，因为基于HPV的常规筛查对这些肿瘤无效。细胞学筛查对于检测HPVI宫颈癌仍然不可或缺。这些肿瘤通常诊断时已处于晚期，并且对常规放疗和以顺铂为基础的化疗方案表现出治疗抵抗性，这凸显了需要针对驱动该实体肿瘤发生的主要分子通路制定替代策略的必要性。

组织病理学亚型

宫颈腺癌的现代分类随着国际宫颈腺癌标准和分类（IECC）系统的引入经历了重大修订，该系统随后被纳入2020年发布的第5版WHO女性生殖道肿瘤分类。IECC系统根据肿瘤与HPV感染的关系进行分类，产生两个主要类别：HPV相关性（HPVA）和HPV非依赖性（HPVI）。最近的验证研究表明，当充分应用辅助研究时，WHO 2020年宫颈腺癌组织病理学诊断标准能有效区分HPVA和HPVI肿瘤。

胃型腺癌（GAS）是HPVI宫颈腺癌中最常见和特征最明确的亚型，约占所有宫颈腺癌的10%–15%。GAS的诊断平均年龄为50-55岁，高于普通型宫颈腺癌。其临床表现常包括持续性大量阴道水样分泌物。这些肿瘤与息肉状或溃疡性宫颈肿块及桶状宫颈相关，具有更深的间质浸润和更高的淋巴血管间隙侵犯（LVSI）发生率。GAS确诊时分期较高（包括FIGO IVB期），转移模式不典型，例如早期卵巢转移和腹膜癌病。其形态学特征包括丰富的淡嗜酸性至透明细胞质、清晰的细胞边界、基底位细胞核或排列杂乱的良好成形腺体。免疫组织化学（IHC）谱通常显示CK7、MUC5AC和MUC6阳性染色，而雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、CK20和p16为阴性。

最小偏差腺癌（MDA），也称为恶性腺瘤，表现出良性的组织学外观。WHO 2020分类将其归入“宫颈胃型腺癌”范畴，不再承认MDA为独立实体。其发病率占所有宫颈腺癌的1%–3%，是GAS谱系中分化程度最高的组织学类型。

中肾管腺癌是另一种HPVI宫颈腺癌亚型，起源于沃尔夫管残留物。这种罕见疾病占所有宫颈腺癌的<1%，通常表现出侵袭性行为。其形态学特征包括背靠背的小管结构，内衬立方细胞，管腔内充满致密的嗜酸性分泌物。IHC谱显示GATA3、PAX8和CD10（管腔面）阳性染色，通常ER、Napsin A和α-甲基酰基辅酶A消旋酶（AMACR）为阴性。

透明细胞腺癌在所有宫颈腺癌中发病率<5%，数据非常有限。它与宫内己烯雌酚（DES）暴露有关，呈现双峰年龄分布。其形态学外观类似于卵巢或子宫内膜透明细胞癌，具有丰富的透明、糖原丰富的细胞质、显著的细胞膜和深染的细胞核。IHC通常显示Napsin A、AMACR、肝细胞核因子1β（HNF-1β）阳性染色。

子宫内膜样腺癌严格按IECC标准定义时，约占宫颈腺癌的1%。这些肿瘤特征性地表达ER、PR和波形蛋白，而p16免疫染色呈阴性或斑片状，HPV检测为阴性。

发病机制

HPVI腺癌通过体细胞突变和表观遗传改变发生，这与HPVA宫颈肿瘤的病毒癌基因驱动的致癌机制截然不同。

HPVI腺癌表现出不同于HPVA肿瘤的突变景观。TP53突变存在于60%–80%的病例中，在GAS中为41%，而在HPVA肿瘤中<5%。这些突变补偿了HPV E6介导的p53降解的缺失。KRAS/NRAS突变在81%–100%的中肾管癌和18%的胃型肿瘤中发现，而在HPVA腺癌中为7%–8%。STK11和CDKN2A改变在胃型癌中分别有10%和18%发生突变，但在HPVA病例中罕见。CTNNB1突变（25%）促进核β-连环蛋白积聚，与肿瘤侵袭相关。在30%的GAS中存在CTNNB1突变，激活Wnt/β-连环蛋白信号。ARID1A/ARID5B突变破坏了转录调控，在15-20%的病例中观察到。表观遗传失调，包括整体低甲基化和启动子特异性高甲基化，使肿瘤抑制因子沉默。PTEN缺失在20%–30%的HPVI肿瘤中发生，过度激活PI3K/AKT信号。

相比之下，HPVA腺癌经常携带APOBEC突变特征，这与HPV诱导的基因组不稳定性相关。PIK3CA突变见于25%–36%的病例，通常伴随PTEN缺失。HPV癌蛋白驱动的改变包括E7介导的RB1失活和E6介导的p53降解。

HPVI腺癌的拷贝数改变包括1q增益（75%的中肾管癌）和3p增益（GAS），以及1p和10q缺失。

在肿瘤免疫微环境方面，HPVA肿瘤由于病毒抗原暴露而具有高肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和PD-L1表达。HPVI肿瘤则通常表现为免疫“冷”表型，TILs较少，PD-L1表达低，但POLE突变的透明细胞癌等例外情况显示高TILs和PD-L1。

诊断挑战

假阴性HPV检测是一个基本的诊断难题。细胞学检测困难加剧了诊断挑战，因为HPVI腺癌表现出细微的细胞形态学特征，可能在常规筛查中被忽略。胃型腺癌（GAS）模仿胰腺胆道肿瘤等转移性肿瘤，需要PAX8 IHC（80%的GAS为阳性）进行鉴别。良性病变，如非典型小叶性宫颈腺体增生（LEGH）也可能构成重大的诊断挑战。宫颈子宫内膜样腺癌需要通过与ER/PR阴性和HPV检测来排除子宫内膜原发癌。p16表达的模糊性（30%的HPVI病例中出现局灶性或弱表达，而HPVA肿瘤为弥漫阳性）也造成诊断困难。分子特征分析要求采用复杂的检测方法来确认HPV独立性。

治疗复杂性

手术挑战方面，GAS表现出独特的“隐匿”浸润模式，具有“跳跃性病灶”，导致阳性手术切缘发生率较高。即使在早期疾病中，GAS的5年无进展生存期（PFS）也远低于HPVA腺癌。生育功能保留在HPVI亚型中尤其具有挑战性。

放化疗抵抗是HPVI腺癌的一个标志。GAS表现出明显的放疗抵抗，对同步放化疗（CCRT）无完全缓解。化疗效果同样不佳，基于顺铂的方案疗效有限。中肾管癌和透明细胞腺癌也显示出对常规方案的抵抗性。

新型靶向治疗与新兴治疗模式

免疫检查点抑制剂：PD-1/PD-L1阻断剂，如帕博利珠单抗，在HPVI腺癌中的作用尚待明确。肿瘤突变负荷（TMB）可能作为补充生物标志物。

抗血管生成药物与联合策略：贝伐珠单抗在复发性疾病中显示出生存获益。乐伐替尼等药物与ICI联合显示出前景。

HER2靶向抗体药物偶联物：德曲妥珠单抗（T-DXd）在HER2阳性（IHC 3+）宫颈癌中显示出变革性疗效。

PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂：阿尔佩利西（Alpelisib）在PIK3CA突变的复发性宫颈癌中达到33%的客观缓解率（ORR）。

ARID1A/YAP1合成致死策略：ARID1A缺失诱导对YAP1信号的依赖性。维替泊芬（Verteporfin）等YAP1抑制剂在临床前模型中显示出潜力。

其他靶点包括KRAS G12C抑制剂（如Sotorasib）和针对STK11/LKB1通路的AMPK激活剂（如二甲双胍）。

结论

HPVI宫颈腺癌的临床病理检测和治疗策略正在经历范式转变。将分子谱分析纳入常规诊断，并结合针对改变的通路和免疫检查点的临床试验，可能改善与这些肿瘤相关的不良预后。未来的研究必须优先针对这一 ominous 实体开发早期检测生物标志物和标准化治疗方案。