肺移植术后闭塞性细支气管炎综合征替代终点生物标志物的识别及其对随机对照试验的意义

本研究通过一项前瞻性、多中心注册研究，分析了258例对标准治疗无效的慢性肺移植物功能障碍（CLAD）伴闭塞性细支气管炎综合征（BOS）肺移植受者的数据。研究发现，入组时基于至少5次测量计算的第一秒用力呼气容积（FEV1）下降速率是生存期的强有力独立预测因子（r = 0.55），幸存者的FEV1下降速率（-77 ± 89 mL/月）显著低于非幸存者（-148 ± 155 mL/月，P = 0.0001）。研究结论支持将FEV1下降速率作为修订随机对照试验（RCT）风险分层和科学有效的替代终点。

　　

背景

肺移植受者的中位生存期在所有实体器官移植受者中最低（约5.6年），其主要原因是移植后第一年之后发生的慢性肺移植物功能障碍（CLAD）。CLAD最常见的表型是闭塞性细支气管炎综合征（BOS），年发生率为8%，诊断后的中位生存期为2.6至4.3年。CLAD/BOS的治疗可能包括阿奇霉素、增强基线口服免疫抑制、加用静脉免疫抑制剂以及体外光分离疗法（ECP）。为了评估ECP对标准治疗（SOC）无效的CLAD/BOS患者的效果，研究者发起了一项名为"ECP注册研究"的前瞻性多中心注册研究。

材料与方法

研究共纳入2015年4月至2022年4月期间来自美国21个肺移植中心的258例肺移植受者。所有参与者均被诊断为对SOC治疗无效的CLAD/BOS。无效的定义是FEV₁进行性下降，且对当地所有干预措施无反应，临床表现为BOS表型。研究收集了人口统计学、移植相关因素、免疫抑制方案以及系列肺功能测量数据。关键的肺功能指标是第一秒用力呼气容积（FEV₁），并计算了其相对于基线的百分比（% BL FEV₁）以及FEV₁随时间下降的速率（斜率）。FEV₁下降速率的计算要求至少使用5个FEV₁测量值进行线性回归分析。研究的主要目标是确定与CLAD/BOS诊断后及入组后生存期独立相关的因素。生存分析采用多变量线性/逻辑回归和Kaplan-Meier方法。

结果

死亡率分析显示，CLAD/BOS诊断后6个月和12个月的死亡率分别为5%和14%，而入组后6个月和12个月的死亡率分别为15%和26%。死亡的主要原因是呼吸衰竭或移植物功能衰竭（74%）。肺功能分析表明，非幸存者在入组时、入组后6个月和12个月的FEV₁下降速率均显著高于幸存者。例如，入组后6个月，幸存者的FEV₁下降速率为-77 ± 89 mL/月，而非幸存者为-148 ± 155 mL/月（P = 0.0001）。多变量分析进一步证实，入组时的FEV₁下降速率（基于≥5个数据点计算）是与生存期最稳健相关的独立预测因子，其与CLAD/BOS诊断后生存天数（对数转换后）的相关系数r = 0.55，与入组后生存天数的相关系数r = 0.3。研究还发现，使用2个FEV₁数据点估算的下降速率与使用5个数据点估算的结果存在显著差异（Bland-Altman图显示±77 mL/月的偏差），表明多点估算更为准确。此外，研究确定了-150 mL/月作为FEV₁下降速率的一个有意义的临界值。Kaplan-Meier生存曲线显示，入组时FEV₁下降速率低于此临界值的患者中位生存期（约1300天）显著长于高于此临界值的患者（约500天），风险比具有显著统计学意义（P < 0.0001）。

讨论

本分析的主要目的是识别与CLAD/BOS诊断后生存期相关的因素，并确定与死亡率结局相关性最高的生物标志物。研究结果强化了先前的发现，即FEV₁下降速率是生存期最稳健的替代终点生物标志物。与一些既往研究使用2个时间点的FEV₁变化百分比不同，本研究强调了使用至少5个数据点计算FEV₁下降速率对于准确风险分层和作为替代终点的重要性。2点估算的不准确性可能导致研究效能不足或对治疗反应的错误结论。本研究确定的FEV₁下降速率分层（例如30 mL/月为间隔）可用于未来随机对照试验（RCT）的入组分层，以确保不同风险水平的患者在治疗组间均衡分布。虽然较低的CLAD/BOS诊断时FEV₁绝对值也与较高死亡率相关，但其预测效力不如FEV₁下降速率强劲。

结论

本研究证实，使用至少5次FEV₁测量值量化的FEV₁下降速率是一个稳健的替代结局指标。该发现对于修订当前的随机对照试验具有重要意义：一方面，可以在入组时利用FEV₁下降速率分层进行风险调整，确保试验组间的可比性；另一方面，可以将FEV₁下降速率作为评估干预措施疗效的科学有效的替代终点，从而提高试验的可行性。这些发现为优化CLAD/BOS refractory患者的临床研究设计提供了关键依据。