循环死亡供体同期心肾移植的肾脏移植物结局与脑死亡供体相当吗？一项倾向评分匹配研究

本文通过分析美国器官共享网络（UNOS）数据库，比较了循环死亡（DCD）与脑死亡（DBD）供体用于同期心肾移植（SHKT）的疗效。研究发现，尽管DCD供体肾脏的冷缺血时间更长、肾脏捐献者概况指数（KDPI）更高，但经倾向评分（PS）匹配后，两组患者的生存率、心脏及肾脏移植物存活率以及肾脏延迟恢复功能（KDGF）发生率均无显著差异。这为扩大DCD供体在SHKT中的应用提供了重要循证依据，有助于缓解器官短缺困境。

　　

引言

在心脏移植领域，移植前及移植后的肾功能不全是影响预后的关键因素，尤其对于术前需要透析的患者而言，其结局往往较差。同期心肾移植（SHKT）作为一种治疗策略，通过从同一供体植入两个功能正常的器官，不仅可能改善这类患者的生存率和生活质量，还可能带来免疫学上的优势。过去20年间，由于终末期心力衰竭合并肾功能不全患者数量的激增，SHKT的数量持续增长，特别是在2018年10月18日新的器官分配政策（优先考虑病情危重程度）实施后，这一趋势显著加速。

然而，在SHKT需求不断增长的背景下，有几个重要问题值得关注。首先，在整体供体短缺的情况下，将两个器官用于一名受者可能存在争议。其次，两台大手术的复杂性及围术期管理可能增加肾移植失败和死亡的风险，与单纯原位心脏移植（OHT）相比，这可能影响器官的供应。此外，降低双器官移植的列标准可能导致“不必要”的SHKT增加，即某些患者可能仅通过OHT就能因心肾综合征的改善而恢复肾功能。为了优化移植结局和器官利用，新的肾脏安全网政策（Kidney Safety Net Policy）于2023年6月启动，该政策允许符合肾移植资格的OHT受者在术后60-365天内获得肾移植匹配的额外优先权。

另一种增加SHKT机会的方法是使用循环死亡（DCD）供体。DCD与脑死亡（DBD）供体获取的关键区别在于，DCD获取前存在一个热缺血期，这可能影响器官功能，尤其是在多器官移植的背景下。尽管在非匹配比较中，DCD多器官移植的初步结果令人鼓舞，但关于使用DCD供体进行SHKT的临床证据，特别是详细的肾脏移植物结局，仍然有限。更好地了解DCD-SHKT的总体和肾脏移植物结局，有助于阐明其适应症并克服扩大供体池的障碍。本研究旨在利用倾向评分（PS）匹配分析DCD与DBD供体在SHKT中的结局，其假设是DCD-SHKT能提供可比的生存和移植物结局。

材料与方法

研究人群

研究查询了美国器官共享网络（UNOS）从2020年5月22日（首例DCD-SHKT实施日期）至2023年9月30日的数据。共识别出1129例成人SHKT，排除了其他多器官移植（如心-肝-肾、心-肺-肾移植）和再次移植病例，18岁以下受者也被排除。在1129例患者中，1038例接受了DBD-SHKT，91例接受了DCD-SHKT。研究采用1:3的PS匹配，最终得到DCD组（N=91）和匹配的DBD组（N=273）。研究者合并了心脏和肾脏受者的结局数据以分析肾脏结局，包括肾脏延迟恢复功能（KDGF）和肾脏移植物存活。最新随访日期为2024年3月31日。该研究获得了纽约医学院机构审查委员会的批准（编号14680）。

终点和定义

所有变量的定义均参考UNOS网站。缺血时间定义为从钳夹主动脉到再灌注的持续时间。DCD-SHKT中的不同获取方法——直接获取与灌注（DPP）与常温区域性灌注（NRP）——的定义如下：参考既往研究，根据从脑死亡时间到主动脉钳夹时间的间隔进行分类，该间隔呈双峰分布，次要峰在20分钟处。基于此分布，间隔<20分钟被归类为DPP，≥20分钟被归类为NRP。

主要结局包括受者生存率、肾脏移植物存活率以及KDGF（定义为肾移植后第一周内需要血液透析）。UNOS将心脏或肾脏移植失败定义为以下之一：移植器官移除（如再次移植）、受者死亡或受者需要慢性移植物支持系统（如肾移植后的血液透析）。次要结局包括卒中、急性排斥反应和透析的发生率。肾脏受者的预计移植后生存（EPTS）评分使用年龄、当前糖尿病诊断、既往实体器官移植和透析时间四个因素计算。供体的肾脏捐献者概况指数（KDPI）使用影响供体器官质量的10个变量计算：年龄、身高、体重、死亡原因、最后血清肌酐、糖尿病史、高血压史、丙型肝炎血清学状态、种族以及是否为DCD捐献。对于EPTS和KDPI，数值越低预示移植物存活机会越高。

统计分析

基线特征和结局以中位数（四分位距）表示连续变量，或以数字和百分比表示分类变量。根据变量类型和分布，使用Wilcoxon秩和检验、Pearson卡方检验和Fisher精确检验进行组间比较。考虑到DCD病例数显著较少，研究采用1:3的PS最近邻匹配法，使用了17项受者特征（年龄、性别、种族、糖尿病、体重指数（BMI）、吸烟史、肌酐、移植前2周内抗生素使用、缺血性心肌病、Impella使用、耐用左心室辅助装置（LVAD）和主动脉内球囊反搏（IABP）使用、呼吸机支持、体外膜肺氧合（ECMO）支持、既往心脏手术史、终末状态和血型）和7项供体特征（年龄、性别、种族、BMI、肌酐、死亡原因和左心室射血分数（LVEF））。协变量的选择基于临床相关性和既往文献。缺失数据的患者被排除在PS匹配之外。匹配后，所有协变量的标准化差异均≤10%，被认为达到了两组间的理想平衡。

采用Kaplan-Meier法绘制总生存曲线；使用对数秩检验评估组间差异。使用多变量Cox比例风险回归模型对移植后生存率进行调整分析。基于既往文献或临床知识确定为临床相关的因素被纳入多变量回归分析。结果以风险比（HR）和95%置信区间（CI）表示。所有检验均为双侧，P值<0.05认为有统计学意义。所有统计分析均使用RStudio 4.3.2版本进行。

结果

基线特征

在研究期间，所有SHKT（N=1129）的51.6%（N=583/1129）在30家同时进行DCD和DBD-SHKT的中心完成，其中DCD-SHKT占这些中心SHKT病例的15.6%（N=91/583）。大多数中心仅完成了1例DCD-SHKT，而一些完成≥4例的中心显示出较高的DCD-SHKT占其所有SHKT的比例。每个UNOS区域至少有一个中心同时进行DCD和DBD-SHKT。区域5和11分别完成了全国24%和16%的总DBD-SHKT，以及20%和27%的全国DCD-SHKT。

在非匹配队列中，DCD组受者年龄更大（DCD：60岁 vs DBD：58岁，P=0.03），移植时透析率较低（27% vs 40%，P=0.03），状态1-2的患者比例较低（43% vs 72%，P<0.001）。受者的EPTS评分在DCD组更高（41% vs 36%，P=0.04）。供体方面，DCD组供体更年轻（30岁 vs 32岁，P=0.02），且主要为白人（74% vs 59%，P=0.01）。DCD组的KDPI评分更高（22% vs 18%，P=0.04）。DCD组的供体到受者医院的距离更长（344英里 vs 231.5英里，P<0.001），心脏缺血时间更长（4.9小时 vs 3.5小时，P<0.001），肾脏冷缺血时间也更长（19.2小时 vs 16.3小时，P=0.002）。心脏和肾脏移植的等待时间在两组间可比。

PS匹配后，DCD与DBD-SHKT组间的受者和供体特征无差异，包括移植时的透析状态和列出的状态，但供体KDPI除外（DCD：22% vs DBD：11%，P<0.001）。等待列表天数可比。DCD组的获取距离、心脏缺血时间和肾脏冷缺血时间仍然更长。

移植结局

KDGF的发生率在非匹配队列（DCD：27% vs DBD：26%，P=0.68）和匹配队列（DCD：27% vs DBD：22%，P=0.29）中均可比，但DCD组出院时肌酐水平更高（1.6 mg/dL vs 1.2 mg/dL，P<0.001）。急性排斥反应、透析、卒中、起搏器植入和住院时间的发生率无显著差异。受者生存率（中位随访366.5天，P=0.19）、无心脏移植物失败生存率（P=0.19）和无肾脏移植物失败生存率（P=0.17）在非匹配和匹配队列中均相似。在匹配组中，DCD-SHKT组的1年生存率为87%，DBD-SHKT组为90.8%（P=0.37）。多变量Cox比例风险分析显示，供体类型（DCD）与死亡风险增加无关（HR, 1.69; 95% CI, 0.90-3.16; P=0.10）。受者年龄、女性受者以及移植时透析被确定为死亡率的预测因素。

在DCD组内分析KDGF对移植结局的影响。初始EPTS和KDPI评分、心脏缺血时间和肾脏冷缺血时间无显著差异。发生KDGF的受者其1年肾脏移植物存活率（72% vs 92.9%，P=0.029）和总生存率（72% vs 94.6%，P=0.013）更差。

不同的DCD获取方法：DPP与NRP

在符合缺血时间标准的DCD组中，51例患者接受了DPP，32例接受了NRP。NRP组供体年龄更大（33岁 vs 28岁，P=0.002），且更多为男性（97% vs 76%，P=0.013）。DPP组的获取距离更长（400英里 vs 222.5英里，P=0.021）。NRP组受者的EPTS和供体KDPI评分更高。尽管DPP组出院时血清肌酐水平更高（2.0 mg/dL vs 1.3 mg/dL，P=0.008），但KDGF发生率、透析需求、肾脏移植物存活率（P=0.94）和总受者生存率（P=0.44）无差异。

进行DCD和DBD-SKHT的移植中心

在同时进行DCD和DBD-SHKT的中心中，DCD组耐用LVAD的使用率更高（19% vs 9.4%，P=0.014）。DBD受者移植时的透析率和UNOS状态1或2的比例更高。KDGF发生率相似（27% vs 27%，P=0.81），但DCD组受者出院时血清肌酐更高。受者生存率（P=0.069）和无肾脏移植物失败生存率（P=0.41）在DCD和DBD-SHKT间无差异。

进行DCD和DBD-SKHT的移植中心与仅进行DBD-SKHT的中心的比较

比较同时进行DCD和DBD-SHKT的中心（DCD-SHKT中心）与仅进行DBD-SHKT的中心（非DCD-SHKT中心），基线特征无差异，但DCD-SHKT中心状态3-6的患者比例更高（36% vs 23%，P<0.001），耐用LVAD（11% vs 17%，P=0.004）和Impella（4.5% vs 8.2%，P=0.013）使用率较低，KDPI评分更高（21% vs 16%，P<0.001）。DCD-SHKT中心的心脏等待时间（29天 vs 39天，P<0.001）和肾脏等待时间（24天 vs 35天，P<0.001）显著更短。KDGF发生率可比（27% vs 26%，P=0.54），无肾脏移植物失败生存率（89% vs 85%，P=0.10）也可比。多变量Cox比例风险分析显示，非DCD-SHKT中心与更高的受者死亡风险无关（HR, 1.26; 95% CI, 0.91-1.974; P=0.172）。

讨论

DCD-SHKT的生存和移植物结局

鉴于近期DBD移植数量趋于平稳，DCD供体不仅可能在缩短高病情危重患者的等待时间方面发挥关键作用，还可能为预期等待时间较长的候选人（如使用耐用LVAD、O型血或高BMI者）增加机会。在非匹配队列中观察到的基线特征差异与既往关于孤立DCD心脏移植的报告一致，即DCD组有更多状态3-6患者、耐用LVAD使用率数值上更高、O型血受者更多。本研究观察到的DCD-SHKT与DBD-SHKT可比的移植结局尤为重要，因为即使在当前分配政策下占多数的优先级别高（状态2）的患者，其等待时间也在增加。总体而言，使用PS匹配的主要分析支持使用DCD供体来改善等待列表结局，且不影响总体移植结局。

通常，大多数中心倾向于为SHKT选择更年轻的供体，导致KDPI较低（约20%），显著低于孤立肾移植（KDPI为43%）。本研究中，尽管DCD组供体更年轻，但KDPI更高，这可能是因为“DCD供体”本身是计算KDPI的变量之一，从而抬高了KDPI。尽管DCD受者出院时肌酐水平更高，可能反映了热缺血对内脏器官功能的影响，但KDGF发生率、住院期间透析率以及总体或移植物存活率均可比。KDGF是暂时性事件，但已知是DBD-SHKT后肾脏结局和总生存率的重要预后标志。发生KDGF的DCD-SHKT受者结局最差。值得注意的是，额外的逻辑回归分析显示DCD与KDGF无关（OR, 1.07; 95% CI, 0.64-1.74; P=0.80）。KDGF的发生率及其对长期结局的影响需要在DCD-SHKT背景下进一步研究，因为既往研究表明，使用DCD供体的孤立肾移植比使用DBD供体具有更高的KDGF率。

SHKT中不同的DCD获取方法

近期关于DCD心脏移植的研究表明，NRP和DPP获取与相似的1年OHT后生存率相关。NRP的一个主要问题是其伦理影响，因此并非普遍可用或允许。另一方面，DPP可能引发对主动脉钳夹前需要收集供体血液进行离体常温灌注的担忧。此过程可能导致腹腔器官和肺的热缺血时间延长，可能造成更差的移植结局或更高的肝脏移植物丢弃率。尽管与肝移植物相比，肾脏对缺血的耐受性更强，但额外的肾切除时间可能增加DCD供体肾脏的移植物功能障碍风险。在亚组分析中，DPP组出院时血清肌酐水平高于NRP组，但肾脏移植物结局可比。需要更多证据，因为不同的DCD获取方法是可能影响移植物结局的重要关注领域。

进行DCD-SHKT的移植中心

在同时进行DCD和DBD-SHKT的中心中，状态3-6患者接受DCD-SHKT的比例更高，这与耐用LVAD使用率更高、O型血受者数量更多相关。这可能表明DCD供体在这些中心被有效用于改善器官需求与供体供应之间的差距。尽管无统计学意义，但这些DCD中心的DCD-SHKT患者生存率在数值上低于其DBD-SHKT患者。这一发现需要在更大统计效能下进一步研究。最后，与仅进行DBD-SHKT的中心相比，同时进行DCD和DBD-SHKT的中心显示出显著更短的等待时间且结局相似。既往研究报道，等待列表时间延长一倍，移植失败几率增加10%。就此而言，将DCD供体用于SHKT有可能减少等待时间，改善等待列表结局，特别是在器官短缺时代对于治疗选择有限的患者。

新的肾脏安全网政策

新的肾脏安全网政策于2023年6月29日启动。由于研究期几乎未包含政策实施后的受者，我们无法分析其影响。该策略对于肾功能不全患者是一个重要选择，因为相当数量的患者由于心脏移植后血流动力学不稳定（如需要VA-ECMO的原发性移植物功能不全、大出血或需要大剂量血管升压药/正性肌力药）而无法进行SHKT。在此情况下，SHKT的相当大风险可能超过其益处，并有可能出现无功能的肾脏移植物。因此，不进行同期肾移植不仅有利于SHKT候选人，还允许将肾脏移植物重新分配给其他成功率高的肾移植受者。

局限性

需注意几个局限性。首先，这是一项基于国家登记数据的回顾性研究，意味着数据库中未测量的变量可能影响结局。UNOS数据库中供体变量有限。此外，存在一些缺失数据。由于DCD心脏移植历史相对较短，DCD组的随访期有限。更大样本量和更长随访期可能产生不同的结局。也可能有更多移植中心现在同时进行DCD和DBD-SHKT。同时，数据库缺乏确定心脏和肾移植受者移植前透析时间的变量。最后，研究期内无法获得早期心脏移植物结局（如VA-ECMO需求、严重原发性移植物功能不全发生率），预计未来将进行分析。最后，本研究未分析列入SHKT等待列表但未接受同期肾移植患者的结局。

结论

使用DCD供体的SHKT，无论采用何种DCD获取方法，其早期和中期生存率及肾脏移植物结局与使用DBD供体者相当。DCD-SHKT病例存在显著的地区性和机构性差异。尽管现有数据反映了美国DCD-SHKT的早期经验，但我们的研究表明，在SHKT中使用DCD供体有潜力安全地扩大供体池，且不损害这一不断增长的、可能受益于双器官移植的高危人群的移植结局。