综述：B7-H3在肿瘤微环境中的作用：对儿童实体瘤CAR-T细胞治疗的意义

本综述系统探讨了B7-H3（CD276）作为儿童实体瘤免疫治疗新靶点的潜力。文章详细分析了B7-H3在肿瘤细胞及肿瘤微环境（TME）中多种基质细胞（包括髓系免疫细胞、异常血管内皮细胞和癌症相关成纤维细胞）的表达模式，并讨论了B7-H3靶向性嵌合抗原受体（CAR）T细胞在重塑免疫抑制性TME、克服治疗抵抗方面的独特优势与挑战。

　　

引言

儿童实体瘤的治疗在传统化疗与局部治疗结合下已取得较高无事件生存率，但生存曲线进入平台期，且现有治疗伴随显著毒性和远期后遗症。基于嵌合抗原受体（CAR）T细胞的细胞免疫疗法正成为癌症治疗的变革性策略。虽然靶向B细胞抗原的CAR-T疗法在B细胞恶性肿瘤中取得显著成功，但实体瘤治疗仍面临抗原异质性表达和肿瘤微环境（TME）免疫抑制等主要障碍。B7同源物3（B7-H3，CD276）作为一种跨膜糖蛋白，属于B7家族免疫检查点分子，因其在正常组织中表达有限而在多种实体瘤表面高表达，成为有前景的CAR-T治疗靶点。

B7-H3的生理表达与功能

B7-H3在结构上是一种免疫球蛋白超家族的1型跨膜糖蛋白，在人类中存在两种已知异构体：由1个IgV和1个IgC结构域组成的2Ig-B7-H3和由两个IgV-IgC结构域组成的4Ig-B7-H3。细胞表面表达的主要是4Ig-B7-H3。B7-H3的功能存在争议，既有研究显示其可增强T细胞活化和IFN-γ产生，也有证据表明其能抑制T细胞增殖和细胞因子产生。这种矛盾可能源于B7-H3与多个受体的相互作用或其在膜结合形式与可溶性形式下的功能差异。在癌症中，B7-H3高表达通常与NK细胞和CD8⁺ T细胞浸润减少相关，提示其作为抑制性免疫检查点促进免疫逃逸。

B7-H3蛋白表达的调控

B7-H3的表达调控复杂，mRNA水平与表面蛋白水平常不一致。CD276基因转录可受表观遗传失调（如组蛋白乙酰化）和细胞内信号通路（如p38 MAPK-eIF4E、mTORC1）激活而上调。微小RNA（miRNA）如miR-29和miR-124在转录后水平负调控B7-H3蛋白表达，而在许多肿瘤细胞中这些miRNA的下调导致B7-H3蛋白表达升高。此外，肿瘤细胞通过抑制泛素介导的蛋白酶体降解来增加B7-H3蛋白的稳定性和表面表达。

儿童实体瘤中B7-H3的表达

免疫组织化学（IHC）分析显示B7-H3蛋白在儿童实体瘤中表达广泛但异质性高。神经母细胞瘤（55-97%）、横纹肌肉瘤（67-100%）和肾母细胞瘤（88-100%）表达较为一致。骨肉瘤（28-97%）和尤文氏肉瘤（0-100%）表达变异性较大。在中枢神经系统（CNS）肿瘤中，髓母细胞瘤（75-100%）、高级别胶质瘤（HGG）（84-100%）和弥漫性中线胶质瘤（DMG）（80-100%）呈现高表达。室管膜瘤（55-100%）和非典型畸胎样/横纹肌样瘤（ATRT）（0或100%）表达差异显著。这种异质性要求治疗前对肿瘤材料进行严格、标准化的检测，以筛选最可能受益的患者。

TME中非癌细胞群的B7-H3表达

B7-H3在TME的各种细胞类型上均有表达，这意味着B7-H3靶向CAR-T细胞很可能消除具有免疫调节功能的非恶性细胞群，从而重塑局部TME。

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  髓系细胞群：在树突状细胞（DCs）上，B7-H3阳性与免疫抑制性细胞因子IL-10高分泌和IL-12产生减少相关。在肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）上，B7-H3表达与免疫抑制和促肿瘤功能增强相关，并可能通过STAT3信号通路被诱导。在髓源性抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关中性粒细胞上，B7-H3表达也与其免疫抑制功能相关。
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  T细胞：活化T细胞可上调B7-H3表达，B7-H3 CAR-T细胞与抗原阳性肿瘤细胞共培养时也会表达表面B7-H3，可能引发自相残杀，影响产品质量。
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  肿瘤血管内皮细胞：B7-H3被鉴定为肿瘤内皮细胞最显著的差异表达标志物，是病理性血管生成的标志。在骨肉瘤等儿童肿瘤中也观察到B7-H3在肿瘤相关血管上的表达。
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  癌症相关成纤维细胞（CAFs）：B7-H3阳性CAFs可通过分泌VEGF等因子激活调节性T细胞（Tregs）、促进肿瘤侵袭转移，并具有抗凋亡效应。

通过B7-H3调节TME的治疗选择

B7-H3靶向疗法（如抗体药物偶联物ADCs）的临床前研究显示其能同时靶向癌细胞、肿瘤血管和CAFs。CAR-T细胞凭借强大的效应功能和抗原诱导的体内扩增能力，有望成为根除肿瘤细胞及其支持性TME的有效工具。B7-H3 scFv（单链可变片段）为基础的CARs其亲和力和亲合力不同，可能影响其对TME组分的作用范围和安全性。初步临床研究表明B7-H3 CAR-T细胞治疗在儿童实体瘤和CNS肿瘤中可行且安全，但抗肿瘤活性有限，表明需要优化CAR设计（如细胞因子增强、逻辑门控策略）和治疗组合以克服肿瘤内阻力。

结论与展望

B7-H3作为CAR-T细胞治疗靶点具有巨大潜力，其在儿童实体瘤中的广泛表达及其在TME多种细胞成分上的表达模式支持其作为双重优势靶点的合理性。然而，对B7-H3在儿童肿瘤TME中非肿瘤细胞上的表达和功能认知仍存在显著空白。未来的研究需要聚焦于儿童肿瘤特有的TME，阐明B7-H3的免疫调节机制，并通过分析治疗患者样本、优化CAR设计和探索联合策略，推动更有效的B7-H3靶向细胞疗法的开发。