综述：靶向代谢性谷氨酸受体治疗帕金森病的症状改善和疾病修饰作用

《npj Parkinson's Disease》：Targeting metabotropic glutamate receptors for symptomatic and disease-modifying treatment in Parkinson’s disease

本综述系统探讨了代谢性谷氨酸受体（mGlu receptors）在帕金森病（PD）治疗中的潜力。文章详细分析了不同mGlu受体亚型在调节基底节运动回路、神经炎症和兴奋性毒性中的关键作用，强调了mGlu5受体拮抗剂对左旋多巴诱导异动症（LIDs）的改善效果，以及mGlu3和mGlu4受体激动剂在神经保护和疾病修饰方面的独特优势。为开发兼具症状控制和神经保护作用的广谱抗PD药物提供了重要理论依据。

　　

代谢性谷氨酸受体作为帕金森病治疗的新靶点

帕金森病（PD）作为一种复杂的神经退行性疾病，其病理特征不仅包括黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元的进行性丢失，还涉及多种神经递质系统的功能障碍。虽然左旋多巴（L-DOPA）仍是症状治疗的"金标准"，但长期使用会导致运动波动和异动症等并发症，且无法延缓疾病进展。近年来，代谢性谷氨酸（mGlu）受体家族因其能够调节谷氨酸能、GABA能和多巴胺能神经传递，在PD治疗研究中备受关注。

mGlu受体在基底节运动回路中的表达与功能

mGlu受体家族包含8个亚型（mGlu1-8），根据序列同源性、药理特征和信号转导机制分为三组。第一组受体（mGlu1和mGlu5）与G_q/11蛋白偶联，激活后通过磷脂酶C（PLC）途径产生肌醇三磷酸（IP₃）和二酰基甘油（DAG）。mGlu5受体特别值得关注，因为它与NMDA受体存在功能相互作用，并能增强NMDA受体活性。

在基底节运动回路中，mGlu1和mGlu5受体分布于SNpc多巴胺能神经元、中型多棘GABA能神经元、胆碱能中间神经元等多个关键部位。mGlu5受体在纹状体投射神经元中与腺苷A_2A受体形成功能复合物，共同对抗D2受体对间接通路的抑制作用。

第二组受体（mGlu2和mGlu3）与G_i/o蛋白偶联，主要位于轴突末梢前区，抑制神经递质释放。在基底节运动回路中，突触前mGlu2/3受体能抑制皮质-纹状体纤维的谷氨酸释放、纹状体胆碱能中间神经元的乙酰胆碱释放等多个关键突触传递。

第三组受体（mGlu4、mGlu6、mGlu7和mGlu8）也与G_i/o蛋白偶联，广泛表达于基底节运动回路。这些受体主要位于神经末梢，激活后抑制神经递质释放。mGlu4受体在间接通路的纹状体-苍白球突触中表达，激活后可抑制GABA释放。

靶向mGlu5受体调节神经炎症和神经毒性

mGlu5受体在神经退行性变过程中扮演双重角色。研究表明，内源性mGlu5受体激活有助于MPTP诱导的小鼠黑质-纹状体变性。在灵长类动物中，mGlu5受体负向变构调制剂（NAM）MTEP能保护SNpc的多巴胺能神经元和蓝斑核的去甲肾上腺素能神经元免受MPTP毒性。

mGlu5受体在星形胶质细胞和小胶质细胞中均有表达。在星形胶质细胞中，mGlu5受体激活会下调胶质谷氨酸转运体GLT-1和GLAST的表达，而抑制这一机制可能通过降低突触谷氨酸水平来减轻神经元损伤。相反，小胶质细胞mGlu5受体似乎具有减轻神经炎症的作用。

mGlu5受体在治疗异动症中的应用

左旋多巴诱导的异动症（LIDs）是PD治疗中的主要并发症。其病理生理机制复杂，涉及直接通路纹状体投射神经元中D1和mGlu5受体功能异常。研究表明，D1和mGlu5受体可形成功能性异源二聚体，在多巴胺去神经支配的纹状体中上调，导致信号偏倚，进而过度激活ERK通路，促进LIDs发生。

临床前研究支持mGlu5受体NAMs对LIDs的治疗潜力。在6-羟基多巴胺（6-OH-DA）损伤的大鼠模型中，MTEP治疗可降低纹状体中前强啡肽和前脑啡肽的mRNA水平，并减少LIDs。在MPTP损伤的猴模型中，mGlu5受体NAMs能在不影响左旋多巴疗效的情况下减少LIDs。

mGlu5受体NAMs的临床研究

基于临床前研究结果，两种mGlu5受体NAMs——mavoglurant（AFQ-056）和dipraglurant——被推进至临床开发阶段。六项随机临床试验的荟萃分析显示，mavoglurant对LIDs仅有轻微改善，但未达到主要终点。相比之下，dipraglurant在二期研究中显示出更好的安全性和耐受性，目前正在进行为期12周的治疗研究（NCT04857359）。

mGlu3受体激活抑制神经炎症和神经毒性

与mGlu2受体不同，mGlu3受体在星形胶质细胞中表达，激活后可刺激转化生长因子-β（TGF-β）和胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）的产生。这两种神经营养因子对多巴胺能神经元具有强大的保护和恢复作用。

mGlu3受体也在小胶质细胞中表达，驱动其向抗炎表型分化。基因缺失或药理学阻断mGlu3受体会模拟LPD诱导的促炎表型。值得注意的是，GRM3（编码mGlu3受体的基因）的某些单倍型与PD相关，且个体基因变异与PD的运动和非运动症状相关。

mGlu4受体配体在帕金森病模型中的研究

大量证据表明，激活mGlu4受体可通过抑制基底节间接通路的活动来改善PD的运动症状。mGlu4受体可形成同源二聚体，也可与mGlu2受体形成异源二聚体。研究表明，选择性增强mGlu4同源二聚体活性的化合物具有显著的抗帕金森病效果。

mGlu4受体激活还能减少纹状体-苍白球突触中的GABA释放，这一效应可能抑制STN神经元的过度激活，从而减轻SNpc中的兴奋性毒性神经元死亡。在MPTP小鼠模型中，mGlu4受体正向变构调制剂（PAM）PHCCC显示出神经保护活性。

mGlu4受体PAM foliglurax的临床研究

高效力、选择性的mGlu4受体PAM——PXT002331/foliglurax在临床前研究中显示出良好的脑内暴露和抗帕金森病活性。然而，在一项二期双盲随机研究中，153名晚期PD患者接受foliglurax治疗28天后，主要终点（关闭时间变化）未达到显著改善。尽管如此，foliglurax治疗组在每日清醒时间方面显示出优于安慰剂的趋势。

mGlu受体在非运动症状治疗中的潜力

PD伴随多种非运动症状（NMS），包括认知障碍、慢性疼痛和抑郁等。mGlu受体为这些症状的管理提供了新的潜在策略。

mGlu5受体与NMDA受体在调节突触可塑性中协同作用，可能对改善认知功能具有积极作用。mGlu3受体通过增强mGlu5受体介导的PI水解，参与前额叶皮层（PFC）长期抑制（LTD）的诱导，这一过程与PFC依赖性认知功能密切相关。

慢性疼痛影响超过80%的PD患者，mGlu5受体NAMs在慢性炎症性和神经性疼痛模型中 consistently显示出镇痛活性。mGlu2/3、mGlu4或mGlu7受体的激活剂也在疼痛模型中显示出镇痛效果。

抑郁在PD患者中发生率超过35%，mGlu5受体阻断在动物模型中显示出抗抑郁作用。mGlu2受体PAMs和L-乙酰肉碱（LAC）——一种能表观遗传增强mGlu2受体表达的药物——也显示出抗抑郁潜力。

结论与展望

尽管mGlu受体识别已有数十年，但其在PD治疗中的潜力仍未完全开发。mGlu5受体NAMs（mavoglurant和dipraglurant）和mGlu4受体PAM（foliglurax）的临床开发结果令人失望，但这可能与研究设计、变构调制剂对mGlu受体同源二聚体的差异亲和力等因素有关。

未来研究应侧重于开发兼具症状控制和疾病修饰作用的理想抗PD药物，同时考虑在疾病前驱期进行早期干预。mGlu5受体的"沉默"变构调制剂（SAMs）——能抑制病理性mGlu5受体信号而保留其生理功能——可能是更好的候选药物。高效力、选择性的mGlu3受体PAMs的开发也备受期待，这些药物可能结合强大的神经保护、抗炎症和促认知作用。

随着对mGlu受体在PD病理生理中作用的深入理解，以及更精确靶向策略的发展，mGlu受体调节剂仍有希望成为PD治疗的重要突破点。