综述：SGLT-2抑制剂在神经退行性疾病预防和进展中的作用：一篇叙述性综述

《Neurology and Therapy》：SGLT-2 Inhibitors in the Prevention and Progression of Neurodegenerative Diseases: A Narrative Review

本综述系统梳理了SGLT-2抑制剂（Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors）在神经退行性疾病中的潜在作用。文章基于临床前及临床观察性证据，指出该类降糖药可能通过改善脑胰岛素抵抗、减轻神经炎症、保护血脑屏障（BBB）完整性及调节线粒体功能等多重机制，对阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）、帕金森病（Parkinson's disease, PD）等疾病产生神经保护效应，为代谢与神经退行性疾病的交叉研究提供了新视角。

　　

引言

神经退行性疾病，如阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD），是全球老龄化人口中最普遍且致残的疾病之一。尽管对其复杂的病理生理学认识不断深入，但有效的疾病修饰疗法仍然有限。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂，主要应用于2型糖尿病（T2DM）的治疗，近年来因其潜在的神经保护作用而受到关注。这篇叙述性综述旨在总结当前关于SGLT-2抑制剂对神经退行性疾病影响的临床前和临床证据，探讨其作用机制、治疗潜力及局限性。

SGLT-2抑制剂的特性

SGLT-2抑制剂是一类口服抗糖尿病药物，通过抑制近端肾小管中的SGLT-2蛋白，减少葡萄糖重吸收，促进尿糖排泄，从而降低血糖。该类别的主要药物包括卡格列净（canagliflozin）、达格列净（dapagliflozin）、恩格列净（empagliflozin）和埃格列净（ertugliflozin）。除了降糖作用，SGLT-2抑制剂还表现出多种多重获益（pleiotropic benefits），包括减轻体重、降低血压、减少白蛋白尿，以及改善心血管和肾脏结局。近期研究表明，SGLT-2抑制剂可能穿过血脑屏障（BBB），影响中枢神经系统（CNS）功能，这可能为其神经保护作用提供了基础。

神经退行性疾病的病理生理机制与SGLT-2抑制剂的潜在通路

神经退行性疾病是多因素疾病，具有复杂且相互重叠的病理生理机制。关键因素包括氧化应激、线粒体功能障碍、慢性神经炎症以及中枢神经系统内葡萄糖代谢受损。一个日益被认识的机制是脑胰岛素抵抗。在AD中，胰岛素受体敏感性及信号传导下降会导致一系列神经退行性过程，这促使AD被概念化为“3型糖尿病”。

SGLT-2抑制剂可能通过多种途径影响这些病理生理通路：

1. 1.
   代谢调节：通过促进轻度酮症，增加循环酮体（如β-羟基丁酸），为神经元提供替代燃料，可能改善线粒体功能和认知表现。
2. 2.
   抗炎与抗氧化：可降低促炎细胞因子（如IL-6, TNF-α）水平，抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，从而减缓神经炎症。
3. 3.
   改善胰岛素信号：通过增强外周胰岛素敏感性和降低系统性胰岛素水平，可能缓解中枢胰岛素抵抗。
4. 4.
   保护血脑屏障：可能通过改善内皮功能、减少氧化应激和系统性炎症，有助于维持血脑屏障的完整性，防止神经毒性物质渗入脑实质。

SGLT-2抑制剂神经保护作用的临床前证据

大量临床前研究支持SGLT-2抑制剂在神经退行性疾病模型中的潜在神经保护作用。在AD啮齿类动物模型中，达格列净或恩格列净治疗与学习和记忆能力的显著改善相关，并常伴有β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和磷酸化tau蛋白沉积的减少。此外，SGLT-2抑制剂在糖尿病和非糖尿病动物模型中均能减轻神经炎症和氧化应激。例如，恩格列净在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中，可减少海马体中小胶质细胞和星形胶质细胞的活化，并降低IL-1β和TNF-α等促炎细胞因子水平，同时改善线粒体功能并减少神经元凋亡。在链脲佐菌素诱导的糖尿病模型中，达格列净治疗能增加脑源性神经营养因子（BDNF）和突触标记物（如突触素）的表达，表明突触可塑性增强。尽管在PD模型中的研究有限，但初步证据表明SGLT-2抑制剂可能通过类似的线粒体保护和抗炎机制保护多巴胺能神经元并改善运动功能障碍。

支持SGLT-2抑制剂神经保护作用的临床证据

尽管SGLT-2抑制剂最初是为管理T2DM而研发，但越来越多的临床兴趣集中在其对认知健康和神经退行性疾病风险的潜在影响上。多项流行病学研究和心血管结局试验的事后分析表明，SGLT-2抑制剂可能提供认知保护作用，尽管来自随机临床试验的直接证据仍然有限。一项韩国全国性研究显示，与DPP-4抑制剂相比，SGLT-2抑制剂使用者全因痴呆风险显著降低（风险比HR约为0.79）。美国退伍军人健康管理局的数据分析也发现，与磺脲类药物或胰岛素相比，SGLT-2抑制剂治疗与新发痴呆风险降低30-40%相关。另一项来自中国台湾地区的研究比较了SGLT-2抑制剂与GLP-1受体激动剂，发现两类药物均与痴呆风险降低相关，但SGLT-2抑制剂在合并心血管疾病的患者中显示出稍强的保护作用。主要心血管结局试验（如EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE-TIMI 58）的次要分析也间接提示了神经保护益处，因为这些试验证明了SGLT-2抑制剂可改善与认知下降相关的心血管和肾脏结局。

当前证据的局限性与发展方向

当前证据存在若干局限性。大多数可用数据来自糖尿病患者和具有大量合并症的人群，限制了其向非糖尿病人群或孤立性神经退行性疾病患者的普适性。现有研究的随访时间通常较短（<5年），不足以捕捉神经退行性疾病的缓慢进展。认知结局很少采用标准化的神经心理学评估，多依赖于行政诊断代码。潜在的混淆因素（如适应症混淆、伴随用药）也影响了因果推断。此外，SGLT-2抑制剂是否具有类别效应（class effect），以及不同药物（如达格列净与恩格列净）之间是否存在差异，尚不明确。

未来的研究方向应包括：

• •
  设计以认知为终点的随机对照试验：在糖尿病和非糖尿病风险人群中使用经过验证的认知评估工具进行长期前瞻性研究。
• •
  生物标志物驱动的研究：整合脑脊液（CSF）生物标志物（如p-tau217, Aβ₄₂/Aβ₄₀）、神经影像学（如淀粉样蛋白PET、tau PET、动脉自旋标记MRI）和血液标志物（如GFAP, NfL），以阐明机制并识别最可能获益的患者亚组。
• •
  机制性人体研究：通过脑成像和尸检分析，验证临床前模型中观察到的益处是否在人类中可重复。
• •
  比较有效性研究：进行SGLT-2抑制剂与其他代谢活性药物（如GLP-1受体激动剂、二甲双胍）的头对头比较。
• •
  拓展至其他神经退行性疾病：除AD和PD外，探索SGLT-2抑制剂在血管性痴呆、混合性认知障碍以及非典型帕金森综合征（如进行性核上性麻痹PSP、多系统萎缩MSA）中的作用。

结论

SGLT-2抑制剂作为一类新型降糖药，其多重效应可能延伸至中枢神经系统。临床前证据一致表明其通过改善脑能量代谢、减轻神经炎症、增强胰岛素信号、减少氧化应激和保护血脑屏障等多种机制发挥神经保护作用。观察性临床研究提示SGLT-2抑制剂的使用可能与痴呆风险降低相关，尤其是在合并糖尿病和心血管疾病的患者中。然而，因果关系尚未证实，且缺乏以认知为主要终点的随机试验数据。总之，SGLT-2抑制剂代表了一个新颖且有价值的神经退行性疾病预防或调节研究方向，其不断扩大的作用凸显了代谢健康在脑老化中的重要性，并强调了采用整合的多学科方法应对认知下降的必要性。