妊娠期中性粒细胞免疫代谢动态变化与牙龈炎症的关联性研究揭示母婴健康新机制

本研究针对妊娠期牙龈炎症加剧与不良妊娠结局的关联机制，通过分析不同孕期阶段中性粒细胞的免疫代谢与功能变化，发现妊娠诱导中性粒细胞代谢重编程（葡萄糖利用增强、脂滴积累），并揭示其活化水平（ROS、NETs释放）与牙龈炎症程度正相关。研究成果为理解妊娠期口腔-系统性免疫互作提供了新视角，对临床干预具有重要启示。

　　

妊娠期是女性生理状态发生显著变化的特殊时期，其中口腔健康问题尤其是牙龈炎症的加剧备受关注。研究表明，妊娠期牙龈炎患病率显著升高，且与早产、胎儿生长受限等不良妊娠结局存在密切关联。尽管传统观点认为细菌扩散和炎症反应是主要中介因素，但其深层机制始终未被阐明。中性粒细胞作为先天免疫的核心细胞群体，在牙周免疫和胎盘免疫中均发挥关键作用，其过度活化与妊娠并发症密切相关。然而，妊娠期间中性粒细胞如何发生免疫代谢和功能变化，这些变化又与牙龈炎症的加重有何联系，成为研究者亟待解答的重要科学问题。

在这项发表于《Scientific Reports》的研究中，来自阿根廷布宜诺斯艾利斯大学的研究团队开展了一项横断面研究，通过对非妊娠女性、妊娠16-20周女性和足月妊娠女性三组人群的对比分析，结合牙龈炎症临床评估和微生物检测，深入揭示了妊娠期中性粒细胞免疫代谢重编程的动态特征及其与牙龈炎症的关联机制。

研究采用了多学科交叉的技术方法：通过Ficoll密度梯度离心结合右旋糖酐沉降法从外周血中分离高纯度中性粒细胞（>98%）；使用流式细胞术分析葡萄糖摄取（2-NBDG探针）、脂滴积累（BODIPY 493/503）和长链脂肪酸摄取（BODIPY-FL C12）；采用DCFH-DA荧光探针检测活性氧（ROS）产生；通过检测细胞外DNA和弹性蛋白酶活性评估中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）释放；利用qPCR技术对龈沟液（GCF）样本中的牙龈卟啉单胞菌（P. gingivalis）和具核梭杆菌（F. nucleatum）进行相对定量分析。

代谢 reprogramming of circulating neutrophils during pregnancy

研究发现妊娠导致中性粒细胞代谢特征发生显著改变。在葡萄糖代谢方面，足月妊娠中性粒细胞在PMA或LPS刺激后呈现最高的葡萄糖类似物摄取能力，显著高于妊娠中期组。脂代谢分析显示，足月妊娠中性粒细胞在激活后脂滴积累增加，但长链脂肪酸摄取能力在妊娠期间却受到抑制。这些结果表明妊娠进程伴随着中性粒细胞的代谢重编程，趋向于增强葡萄糖利用和脂滴储存。

ROS production and NETs release increase throughout pregnancy

功能分析发现，中性粒细胞的基线ROS产量随妊娠进展逐渐升高，足月时达到峰值。虽然PMA和LPS刺激均能增强三组人群的ROS产生，但非妊娠组的刺激反应倍数最高，足月组最低，表明妊娠中性粒细胞虽然基线活性升高，但对刺激的反应性相对减弱。NETs释放实验显示，足月妊娠中性粒细胞在所有PMA浓度下均表现出最强的NETs形成能力，妊娠中期组次之，非妊娠组最低。迁移实验则未显示组间差异。

ROS response through gestational age and gingival inflammation of the women

相关性分析揭示了临床牙龈指标与中性粒细胞功能的重要关联。基线ROS产生与牙龈指数（GI）和菌斑指数（PI）呈正相关，而PMA或LPS刺激后的ROS反应倍数则与这些临床指标呈负相关。这表明随着妊娠进展和牙龈炎症加重，中性粒细胞表现为基础活化状态增强但刺激反应性减弱的特征，可能反映了一种避免过度炎症的适应性调节机制。

Gingival crevicular fluid activates neutrophils

研究进一步通过体外模拟实验发现，妊娠女性特别是足月组的GCF能够显著刺激中性粒细胞产生ROS和NETs，且这种激活效应与GCF中的细菌总量和牙龈卟啉单胞菌比例呈正相关。值得注意的是，尽管具核梭杆菌的比例随妊娠进展增加，但其与中性粒细胞活化无显著相关性，提示牙龈卟啉单胞菌可能在触发系统性中性粒细胞活化中扮演更关键的角色。

研究结论表明，妊娠过程诱导了母体循环中性粒细胞的动态免疫代谢重编程，表现为葡萄糖利用增强、脂代谢改变以及活化状态（ROS和NETs产生）逐步增强。这些变化与妊娠期牙龈炎症的加重密切相关，其中牙龈卟啉单胞菌可能是关键触发因素。值得注意的是，足月妊娠中性粒细胞虽然基础活性高，但对刺激的反应性相对减弱，这种调节可能有助于防止过度炎症反应，维持妊娠免疫平衡。

该研究的重要意义在于首次系统揭示了妊娠期中性粒细胞免疫代谢特征的动态变化规律，阐明了口腔局部炎症与系统性免疫活化之间的内在联系，为理解妊娠期牙周病与不良妊娠结局的关联机制提供了新的理论依据。研究成果提示，针对妊娠期牙龈炎症的早期干预和特定病原菌的控制，可能有助于调节系统性免疫状态，改善妊娠结局，具有重要的临床转化价值。