综述：骨骼肌-脂肪肌酸代谢轴：脂质代谢重编程与肥胖管理的新范式

本综述系统阐述了运动与肌酸代谢协同调控的创新机制，提出“骨骼肌-脂肪肌酸代谢轴”新范式。通过AMPK/PGC-1α信号通路上调骨骼肌肌酸转运体（CRT）活性，增强磷酸肌酸（PCr）穿梭动力学；同时运动诱导的外泌体/miRNA调控脂肪组织无效肌酸循环，激活非UCP1依赖性产热通路，为肥胖干预提供新靶点。

　　

2.1 脂肪组织异质性与肌酸代谢网络

脂肪组织根据发育起源和功能特性可分为白色脂肪（WAT）、棕色脂肪（BAT）和米色脂肪。WAT主要储存能量，其病理性扩张会导致胰岛素抵抗；BAT富含线粒体和UCP1蛋白，通过质子泄漏机制产热；米色脂肪则具有可塑性，能在β₃-肾上腺素能受体激动剂或运动刺激下激活UCP1依赖性和非依赖性产热途径。单细胞测序技术进一步揭示米色脂肪中存在高UCP1亚群和磷酸肌酸代谢主导亚群，后者通过无效肌酸循环（肌酸?磷酸肌酸反复磷酸化/去磷酸化）实现产热，贡献高达30%的产热能力。

2.2 肌酸循环：脂肪产热的第二引擎

GATM驱动的产热引擎

脂肪特异性敲除甘氨酸脒基转移酶（GATM）的小鼠显示BAT中肌酸和磷酸肌酸水平显著降低，急性冷暴露时核心体温骤降，高脂饮食下肥胖程度加剧。尽管皮下脂肪中UCP1蛋白代偿性上调，但不可逆的饮食诱导产热（DIT）损伤表明肌酸代谢是能量平衡的关键效应通路。

CRT转运体驱动的产热引擎

脂肪肌酸转运体（CRT/Slc6a8）缺失导致BAT和皮下脂肪肌酸水平下降60%和40%，全身能量消耗减少10-15%。CRT缺陷小鼠在高脂饮食下代谢效率提升50%，脂肪堆积加剧，临床研究也发现皮下脂肪CRT表达与体重指数负相关。

CKB激酶与TNAP磷酸酶的协同放大

线粒体定位的肌酸激酶B（CKB）在β₃-肾上腺素能刺激下通过cAMP信号通路上调，催化肌酸磷酸化释放ADP，促进线粒体呼吸。组织非特异性碱性磷酸酶（TNAP）则水解磷酸肌酸驱动无效循环，其抑制剂SBI-425可显著抑制肌酸依赖性耗氧。脂肪特异性敲除TNAP编码基因（Alpl）的小鼠表现出能量消耗减少和肥胖加速。

3 运动诱导的脂肪重塑：肌酸代谢轴的协同调控

运动通过激活交感神经系统（SNS）释放去甲肾上腺素，结合脂肪细胞β-肾上腺素能受体激活PKA信号通路，促进脂解和UCP1表达。耐力训练增加脂肪组织β₃-AR密度，驱动WAT向米色表型转化。阻力运动急性提升AMPK、p38 MAPK和CREB磷酸化水平，激活AMPK/PGC-1α轴上调骨骼肌CRT表达，增强肌酸摄取。

骨骼肌分泌的肌因子（如irisin、myostatin、FGF21）和运动源性外泌体miRNA（如miR-27a）通过靶向PPARγ和激活IRS1-Akt-GLUT4信号轴，抑制脂肪生成并促进WAT棕色化。运动血清或AMPK激动剂处理的肌细胞条件培养基可增强脂肪细胞UCP1表达和产热能力。

4 临床转化：从机制到精准干预

靶向肌酸代谢网络为肥胖治疗提供新策略。选择性调节组织特异性CRT活性、利用纳米载体靶向递送肌酸、CRISPRa技术激活CKB/GATM表达等干预手段具有潜力。运动动态调控CRT和肌因子-外泌体互作，但过量肌酸补充可能通过负反馈抑制CRT表达，需个性化剂量方案。高分辨率成像技术可实时监测肌酸组织分布，为病理生理差异提供新见解。

5 结论

骨骼肌-脂肪肌酸代谢轴通过整合肌酸穿梭效率与脂肪无效循环活性，构建抵御脂质积累的代谢屏障。未来需通过单细胞代谢组学解析肌酸代谢时空动态，利用CRISPR技术靶向激活脂肪肌酸代谢基因，并制定个性化运动-肌酸补充方案，为对抗全球肥胖危机提供创新干预策略。