DNA高甲基化胃癌通过MDM2介导的p53通路抑制规避凋亡机制研究

本研究针对TP53野生型胃癌如何规避凋亡的难题，由研究人员通过全基因组DNA甲基化分析发现，高甲基化表型（HME_MLH1(?)/MSI和E-HME/EBV）胃癌通过激活MDM2抑制p53蛋白水平，从而逃逸凋亡。采用shRNA敲低和p53-MDM2抑制剂（nutlin-3/RG7388）成功恢复p53通路活性，为靶向治疗提供新策略。

　　

在肿瘤抑制机制中，p53蛋白主要通过诱导凋亡发挥抗癌作用。虽然TP53基因突变在胃癌发生中较为常见，但近半数胃癌患者仍保持TP53野生型（TP53_WT）。研究人员通过全面DNA甲基化分析，将胃癌划分为四种甲基化表型：高甲基化表型（HME）、极高甲基化表型（E-HME）、低甲基化表型（LME）和极低甲基化表型（E-LME）。其中E-HME与Epstein–Barr病毒（EBV）阳性胃癌高度重合，而HME可进一步分为MLH1缺陷型（HME_MLH1(?)）和MLH1正常型。

基于癌症基因组图谱（TCGA）数据验证，HME_MLH1(?)/微卫星不稳定性（MSI）和E-HME/EBV亚型显著保留TP53_WT特征，并呈现更高水平的MDM2表达。研究提出假说：在TP53_WT胃癌中，MDM2的激活可能通过转录后机制抑制凋亡通路。实验表明，短发夹RNA（shRNA）介导的MDM2敲低以及p53-MDM2抑制剂（如nutlin-3和RG7388）能有效诱导TP53_WT胃癌细胞发生凋亡，证实MDM2激活会降低p53蛋白水平，从而削弱下游p53通路功能，而抑制MDM2可逆转这一效应。

综上，DNA高甲基化胃癌（包括HME_MLH1(?)/MSI和E-HME/EBV）通过独特致癌机制逃避凋亡，而不依赖TP53突变，这一发现为开发基于p53通路靶向治疗的策略提供了理论依据。