综述：纳米放射治疗视角下的肿瘤放射增敏机制

本综述系统阐述了纳米放射增敏剂如何通过靶向放射治疗的各个子过程（如增强辐射剂量沉积、调控活性氧（ROS）水平、增强癌细胞固有放射敏感性、稳定DNA损伤抑制修复、强化放射免疫原性细胞死亡等）来克服肿瘤放射抵抗与正常组织损伤两大挑战，为下一代纳米放射增敏剂的合理设计及个性化放疗（RT）方案提供了新颖的框架和前瞻性见解。

　　

ABSTRACT

放射治疗（RT）是癌症治疗的基石之一，每年约有50%的患者接受放疗方案。然而，其临床疗效受到两个长期挑战的限制：肿瘤的放射抵抗性以及辐射对健康组织造成的损伤。近年来，纳米医学的进展催生了创新的纳米放射增敏剂，这些增敏剂能够增强肿瘤特异性的辐射剂量沉积，同时保护正常组织，从而同时解决这两个局限性。先前的先进综述已广泛涵盖了纳米材料固有的放射增敏特性及物理化学机制；本综述则通过放射治疗子过程的视角，系统地阐明了放射增敏机制，提供了一个新颖的框架来评估特定机制如何调控辐射反应的不同阶段。这些机制包括：增加辐射剂量沉积；降低抗氧化系统水平以促进活性氧（ROS）产生；与其他方式协同促进ROS产生；协同产生外源性细胞毒性物质；增强癌细胞的固有放射敏感性；稳定辐射诱导的DNA损伤以抑制修复机制；以及增强放射产生的免疫原性细胞死亡（ICD）以强化抗肿瘤免疫力。此外，我们还讨论了纳米技术驱动的联合疗法的新兴趋势。这一系统性视角有助于推动下一代纳米放射增敏剂的合理设计，并为个性化放疗方案提供信息。

Graphical Abstract

图形摘要展示了放射治疗的DNA损伤机制以及在此过程中各种放射增敏机制的作用靶点。

放射增敏的核心机制

增加辐射剂量沉积

纳米放射增敏剂，特别是高原子序数（高Z）纳米材料（如金、钆、铋基纳米颗粒），能够通过光电效应和康普顿散射等相互作用，显著增加肿瘤局部区域的辐射能量沉积。这种物理增敏效应不依赖于细胞的生化状态，能够直接放大辐射对癌细胞的杀伤作用。

调控活性氧（ROS）水平

辐射诱导的ROS是造成细胞损伤的关键因素。纳米增敏策略通过多种途径调控ROS水平：1）直接产生活性氧：某些纳米材料（如金属氧化物）在辐射下可催化产生·OH等ROS。2）降低抗氧化系统：通过消耗谷胱甘肽（GSH）或抑制超氧化物歧化酶（SOD）等抗氧化酶，降低肿瘤细胞的抗氧化能力，从而放大辐射诱导的氧化应激。3）协同促进ROS产生：例如，联合光动力治疗（PDT）或声动力治疗（SDT），利用纳米材料将光能或声能转化为ROS，与辐射效应协同作用。

产生外源性细胞毒性物质

一些纳米系统能够在外源刺激下产生细胞毒性物质。例如，纳米催化医学策略可通过类过氧化物酶或类芬顿反应，将肿瘤微环境中的H₂O₂转化为高毒性的·OH。此外，纳米载体可递送产气分子或药物，在辐射下释放一氧化氮（NO）或其他毒性物质，直接杀伤癌细胞。

增强癌细胞固有放射敏感性

此策略旨在改变癌细胞的内部状态，使其对辐射更敏感。纳米技术可用于递送小分子抑制剂或siRNA，靶向调控与放射敏感性相关的关键信号通路，例如抑制DNA损伤修复关键蛋白（如ATM、ATR）、阻断细胞周期检查点（如Chk1/2）、或下调缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）以缓解肿瘤微环境缺氧。

稳定DNA损伤并抑制修复

辐射的直接目标是DNA。纳米增敏剂可通过增强初始DNA损伤（特别是难以修复的DNA双链断裂DSBs）或干扰DNA修复通路来发挥作用。例如，一些纳米材料可稳定辐射产生的DNA片段，防止其被修复酶识别和修复，或者通过递送修复蛋白抑制剂（如PARP抑制剂）来阻断碱基切除修复（BER）等通路。

增强放射免疫原性细胞死亡

放射治疗不仅能直接杀死癌细胞，还能诱导免疫原性细胞死亡。ICD的特征是细胞表面暴露钙网蛋白，释放高迁移率族蛋白B1和高迁移率族蛋白B1等损伤相关分子模式。纳米放射增敏剂可通过增强ICD相关信号的释放，或将免疫佐剂靶向递送至肿瘤部位，来逆转免疫抑制微环境，激活T细胞介导的抗肿瘤免疫，产生远端效应，抑制肿瘤转移和复发。

新兴趋势：纳米技术驱动的联合疗法

未来的发展方向集中于将纳米放射增敏与其它疗法有机结合。例如，纳米放射增敏与免疫检查点抑制剂联用，可显著增强抗肿瘤免疫效果；与化疗、热疗或靶向治疗联用，可多途径协同杀伤肿瘤。智能响应型纳米载体能够根据肿瘤微环境的特定信号实现药物的按需释放，进一步提高治疗的精准度和效果。

Conflicts of Interest

作者声明无利益冲突。