整合蛋白质组学与脂质组学分析揭示肥胖儿童胰岛素抵抗的新型生物标志物

本研究通过整合蛋白质组学与脂质组学技术，首次系统鉴定了肥胖儿童胰岛素抵抗（IR）的新型生物标志物。研究发现脂肪酸结合蛋白4（FABP4）、纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI）、胰岛素样生长因子结合蛋白1（IGFBP-1）和对氧磷酶3（PON3）等关键蛋白，以及鞘氨醇（SPH(d16:0)）、辅酶Q8（Co(Q8)）等脂质分子与IR显著相关。通过受试者工作特征曲线（AUROC）验证，新型生物标志物的诊断效能优于传统指标（如脂联素、瘦素等），为儿童肥胖相关IR的早期诊断提供了新策略。

　　

1. 引言

肥胖已成为全球性公共卫生负担，全球5岁以上超重肥胖儿童达3.4亿。早发性肥胖是成年肥胖的重要危险因素，且常伴随胰岛素抵抗（IR）等代谢异常。IR是肥胖儿童最早出现的代谢紊乱，可进一步发展为糖耐量异常、非酒精性脂肪肝病和2型糖尿病。目前针对低龄肥胖儿童IR的诊断标志物有限，传统指标如脂联素、瘦素等诊断价值不足。脂质作为生物膜结构组分和信号分子，其代谢紊乱与IR密切相关。本研究旨在通过蛋白质组学和脂质组学技术，探索肥胖儿童IR的新型生物标志物。

2. 材料与方法

2.1 研究人群

发现队列包含50名青春期前儿童（30名肥胖，20名瘦削），验证队列纳入25名肥胖伴IR（obese-IR）和25名肥胖不伴IR（obese-NIR）儿童。所有肥胖儿童接受4周家庭生活方式干预（每日热量减少350 kcal，运动60分钟/天）。IR通过稳态模型评估（HOMA-IR）定义（青春期前>2.5）。

2.2 组学分析

采用Olink代谢心血管面板（92种蛋白）进行蛋白质组学分析，非靶向脂质组学通过液相色谱-电喷雾电离质谱（LC-ESI-MS）完成。差异分析采用Wilcoxon检验（FDR<10%），相关性通过Pearson分析，诊断效能通过ROC曲线评估。

3. 结果

3.1 发现队列特征

肥胖组体重、腰围（WC）、收缩压（SBP）、HOMA-IR和甘油三酯（TG）显著高于瘦削组（p<0.05），干预后上述指标明显改善。

3.2 脂质组学与IR关联

肥胖儿童中共鉴定出15种与HOMA-IR显著相关的脂质，包括Hex2Cer(d16:1_16:0)、CerP(t40:2)、PC(18:1e_16:0)、Co(Q8)等。干预后，11种脂质与IR的相关性消失，而胆固醇酯（ChE(2:0)）和PC(15:0_18:1)水平上升。

3.3 蛋白质组学与IR关联

共发现31个差异表达蛋白（DEPs），其中FABP4、PAI与IR正相关，IGFBP-1、PON3与IR负相关。GO和KEGG富集分析显示这些蛋白富集于炎症反应、凝血和动脉粥样硬化通路。

3.4 验证队列结果

在验证队列中，FABP4、PAI在obese-IR组表达升高，IGFBP-1、PON3降低；5种脂质（SPH(d16:0)、Co(Q8)、CerP(d42:2)、PE(37:2e)、PC(18:1e_16:0)）在IR组显著改变。逻辑回归分析显示PC(18:1e_16:0)、PE(37:2e)和Co(Q8)是IR的保护因素。

3.5 诊断效能比较

IGFBP-1的AUROC为0.89，PON3为0.81，均优于脂联素（AUROC=0.65）和瘦素。脂质标志物PC(18:1e_16:0)（AUROC=0.80）和Co(Q8)（AUROC=0.73）的诊断价值显著高于TG、HDL-C等传统血脂指标。

4. 讨论

本研究首次整合多组学技术，揭示肥胖儿童IR的新型生物标志物。鞘脂（如SPH(d16:0)）和甘油磷脂（如PC(18:1e_16:0)）的代谢紊乱与IR密切相关，辅酶Q8的下降可能通过线粒体功能失调促进IR。蛋白质标志物中，IGFBP-1和PON3的降低以及FABP4、PAI的升高，反映了IR相关的炎症和氧化应激状态。这些标志物为儿童IR的早期诊断提供了新方向。

局限性与展望

样本量较小且为单中心研究，未来需扩大样本并开展机制研究验证标志物的因果性。