男性空腹血糖受损进展为糖尿病或逆转为正常血糖的风险因素：一项基于人群的15年随访研究

本综述基于Geelong骨质疏松研究男性队列数据，系统分析了空腹血糖受损（IFG）人群进展为2型糖尿病（T2DM）或逆转为正常血糖（Normoglycaemia）的风险因素。研究揭示了采用美国糖尿病协会（ADA）与世界卫生组织（WHO）不同IFG诊断标准下的患病率差异，并确定了空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、年龄、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和体脂百分比等关键预测因子。研究提出的FPG最佳切点（5.3 mmol/L）为糖尿病预防策略提供了重要循证依据。

　　

摘要

本研究旨在探究男性空腹血糖受损（IFG）进展为糖尿病或逆转为正常血糖的风险因素。研究基于Geelong骨质疏松研究（GOS）的男性队列数据，采用美国糖尿病协会（ADA）和世界卫生组织（WHO）的IFG诊断标准，评估了基线（2001-2006年）高血糖的患病率，并通过15年随访的多变量逻辑回归模型识别了疾病进展和回归的相关因素。

1. 引言

糖尿病是一种慢性疾病，伴随显著的心血管、神经和肾脏并发症。在澳大利亚，2020-2021年间估计有130万人患有糖尿病（1型或2型），其中大部分为2型糖尿病。2015年至2016年，澳大利亚卫生系统在糖尿病相关疾病上花费了约30亿澳元，占疾病总支出2.3%。IFG是一种血糖水平高于正常值但低于糖尿病诊断阈值的状态，但缺乏统一的诊断标准。ADA和WHO提供了不同的空腹血糖（FPG）切点，这导致了不同研究间IFG患病率和进展风险因素的估计存在差异，难以直接比较。本研究旨在确定澳大利亚男性中根据ADA和WHO标准的糖尿病及IFG患病率，并识别其进展为糖尿病和逆转为正常血糖的风险因素。

2. 材料与方法

2.1. 研究人群背景

本研究数据来源于Geelong骨质疏松研究（GOS）的男性参与者，该研究随机招募了澳大利亚东南部Barwon统计分区的居民。基线评估（2001-2006年）包括1540名男性，5年随访（2007-2010年）包括978名男性，15年随访（至2022年）包括629名男性。女性队列的类似数据已发表。

2.2. 研究人群

参与者的血糖状态在基线（n=997）或5年随访（n=173）时确定。在1540名基线参与者中，有1170名男性的血糖状态被评估。其中446名在15年随访时提供了足够信息以确定血糖状态；30名基线时已患糖尿病的男性被排除在进展分析之外。最终，416名男性被纳入进展为糖尿病的分析（定义为研究基线时分类为正常血糖/IFG，而在15年随访时分类为糖尿病）。回归为正常血糖的分析则包括基线时患有IFG并在随访时转为正常血糖的男性（ADA标准下92人，WHO标准下29人），这些男性均未报告使用任何抗高血糖药物。

2.3. 血液采样

经过夜空腹后，在研究基线采集血样并储存在-80°C待分析。糖尿病定义为FPG≥7.0 mmol/L（已糖激酶-葡萄糖-6-磷酸脱氢酶法）、自我报告使用抗高血糖药物和/或自我报告糖尿病。糖化血红蛋白A1c（HbA1c）使用ELISA试剂盒在内部测量。其他实验室检查包括血清甘油三酯（甘油磷酸氧化酶法）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C，加速器选择性去污剂法）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，采用Friedwald公式计算）、总胆固醇（酶法）、谷氨酸脱羧酶抗体、C肽（C肽化学发光免疫分析法）和血清肌酐（肌酐酶法）。稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）计算公式为1.5 + FPG (mmol/L) × 空腹C肽 (pmol/L)/2800，稳态模型评估的β细胞功能指数（HOMA-B）计算公式为0.27 × C肽 (pmol/L)/(FPG (mmol/L) - 3.5)。

2.4. 临床测量

身高和体重分别测量至±0.1 cm和±0.1 kg。肥胖指标包括体重指数（BMI）、腰围、臀围和体脂量。BMI计算为体重（公斤）/身高（米）²。腰围测量最低肋骨与髂嵴之间的最小周长（±0.5 cm）。臀围在最大臀肌区域测量。使用自动血压计测量坐位血压。体脂量（公斤）和瘦体重（公斤）通过全身双能X线吸收测定法（DXA）估算；体脂百分比计算为脂肪量/(脂肪量+瘦体重)×100。使用预测公式估算脂肪肝指数（FLI），该公式包含与脂肪肝相关的临床特征（BMI、腰围、甘油三酯水平和γ-谷氨酰转移酶）；FLI越高表明严重程度越高。

2.5. 问卷调查

使用自填问卷确定体力活动水平、酒精消费量、吸烟状况和药物使用情况。体力活动水平被分类为“高”（非常活跃/活跃）或“低”（其余组别）。酒精消费量（克/天）通过维多利亚癌症理事会食物频率问卷确定，并根据澳大利亚国家健康与医学研究理事会（NHMRC）建议分为“低”（<30克/天）和“高”（≥30克/天）。吸烟状况分为当前吸烟者和非吸烟者（包括既往吸烟者）。

2.6. 统计分析

本研究同时使用ADA和WHO的IFG分类。正常血糖基于ADA标准定义（FPG<5.6 mmol/L）。使用直方图检查数据正态性。组间连续变量差异使用ANOVA或Kruskal-Wallis检验，事后分析使用Tukey或Dunn检验。离散变量差异使用卡方检验（或Fisher精确检验）。计算研究基线时男性IFG和糖尿病的比例，并使用2006年澳大利亚人口数据计算年龄标准化患病率及95%置信区间。使用多变量逻辑回归模型确定进展为糖尿病和回归为正常血糖的风险因素。对进展为糖尿病有显著意义的变量（p<0.1）被纳入多变量模型。为避免共线性，身体成分指标在不同模型中分别测试。同样，C肽、HOMA-IR和HOMA-B因与FPG高度相关，在不包含FPG的模型中进行测试。使用受试者工作特征曲线确定每个模型的最佳FPG切点。

3. 结果

3.1. 研究基线特征

在1170名参与者中，790名（67.5%）为正常血糖，256名（21.9%）为IFG-ADA，93名（8.0%）为IFG-WHO，124名（10.6%）患有糖尿病。在不同血糖组别中，年龄、FPG和HOMA-IR呈递增趋势；糖尿病组男性年龄中位数最高，正常血糖组最低。估算肾小球滤过率（eGFR）则相反，从正常血糖到IFG-ADA再到糖尿病逐渐降低。与正常血糖组相比，IFG-ADA或糖尿病组的男性在肥胖指标、收缩压、血清甘油三酯、C肽和脂肪肝指数方面均值更高。糖尿病组身高更矮，平均肌酐更高，平均HDL-C、LDL-C和HOMA-B更低，他汀类药物使用率更高。IFG-ADA组仅表现为HDL-C和HOMA-B更低。在瘦体重、吸烟状况和酒精消费方面未发现差异。

3.2. IFG和糖尿病的患病率

IFG和糖尿病的患病率均随年龄增长而增加。IFG-ADA和IFG-WHO的患病率从20-29岁年龄组的5.3%和2.1%上升到70-79岁年龄组的31.3%和10.9%。糖尿病患病率在20-29岁年龄组为3.2%，在≥80岁年龄组升至16.2%。男性IFG-ADA的年龄标准化患病率为18.2%（95% CI 15.7–20.7），IFG-WHO为6.2%（95% CI 4.8–7.6），糖尿病为7.3%（95% CI 5.8–8.8）。

3.3. 未参与随访者统计

在724名未参与进展分析的男性中，630人失访，351人在随访期间死亡，其中129人（40.4%）死因与心血管事件相关。这些男性在研究基线时年龄更大，FPG、收缩压和舒张压更高，而LDL-C更低。与参与者相比，他们的瘦体重和体重更低，身高更矮，腰围更大，基线时体力活动不足的患病率更高。

3.4. 样本人群统计

在446名15年随访时有足够数据确定糖尿病状态的参与者中，324名（72.6%）基线时为正常血糖，92名（20.6%）为IFG-ADA，29名（6.5%）为IFG-WHO，30名（6.7%）为糖尿病。参与者的中位随访时间为13.4年（IQR 11.2–13.9）。大多数基线正常血糖的男性保持该状态（n=281，86.7%），32名（9.9%）进展为IFG-ADA，11名（3.4%）进展为糖尿病。在92名基线IFG-ADA的男性中，约一半逆转为正常血糖（n=44，47.8%），27名（29.3%）保持IFG-ADA，21名（22.8%）进展为糖尿病。在IFG-WHO组中，13名（44.8%）进展为糖尿病，14名（48.3%）逆转为正常血糖，2名（6.9%）保持IFG-WHO。大多数基线糖尿病患者保持该分类；一名参与者被重新分类为IFG。在总计5220.9人年的随访中，32名男性发展为糖尿病，对应的年龄标准化发病率为27.8/1000人年（95% CI 18.3–37.2）。基线时，进展为糖尿病的男性年龄更大、身高更矮，且FPG、HbA1c、血清甘油三酯、C肽、HOMA-IR、脂肪肝指数、他汀类药物使用率更高，HDL-C更低。身体成分指标也显示差异：体重、BMI、腰围、体脂量和体脂百分比更高。

3.5. 进展为2型糖尿病

在416名男性中评估了糖尿病进展。32名进展为糖尿病的男性中，22人根据FPG≥7.0 mmol/L分类，25人自我报告糖尿病，19人报告使用抗高血糖药物（许多标准重叠）。单变量逻辑回归模型中，FPG、HbA1c、年龄、血清甘油三酯、HDL-C、C肽、HOMA-IR、脂肪肝指数、他汀类药物使用、体重、身高、BMI、腰围、体脂量和体脂百分比与糖尿病进展相关。随访期间的体重增加与进展风险增加无显著关联。多变量分析中，FPG、HbA1c、年龄、HDL-C和体脂百分比仍然显著。FPG每增加1 mmol/L，进展为糖尿病的可能性增加超过六倍（OR 6.44，95% CI 2.97–13.94）。年龄每增加一岁，进展风险增加5%。更高的体脂百分比增加进展可能性，而更高的HDL-C则与更低的进展风险相关。与正常血糖相比，IFG-ADA男性进展为糖尿病的可能性高8.4倍（95% CI 3.9–18.2），IFG-WHO男性则高15.7倍（95% CI 6.6–37.4）。

3.6. 他汀类药物使用与糖尿病进展

虽然在双变量分析中显著，但他汀类药物使用在多变量分析中与糖尿病进展无关。其与年龄的相关性可能影响了这一结果。他汀类药物使用者年龄更大、体重更重、BMI更高、体脂量和百分比更大，FPG、HbA1c、C肽、估计的胰岛素抵抗和脂肪肝指数也更高。该组的LDL-C较低，可能与他汀类药物的使用有关。

3.7. 敏感性分析

最佳的预测模型包含FPG、HbA1c、HDL-C、年龄和一项肥胖指标（体脂百分比）或在未包含这些指标时的体力活动。使用单变量FPG模型的受试者工作特征曲线下面积为0.784。最佳FPG切点为5.3 mmol/L，对应的敏感性为68.8%，特异性为75.3%，阳性预测值为18.8%，阴性预测值为96.7%。包含年龄、FPG和HDL-C的模型曲线下面积为0.836，最佳FPG切点为5.6 mmol/L，敏感性77.4%，特异性77.8%，阳性预测值22.0%，阴性预测值97.7%。加入HbA1c后，切点为5.3 mmol/L；加入体脂百分比得到类似结果。同时加入HbA1c和体脂百分比后，切点为5.2 mmol/L。

3.8. 回归为正常血糖

在92名基线IFG-ADA的男性中，逆转为正常血糖者更年轻，HDL-C更高，C肽、HOMA-IR、HOMA-B和脂肪肝指数更低。在29名IFG-WHO男性中，仅收缩压与回归相关。多变量分析中，年龄和HDL-C与IFG-ADA男性的回归显著相关。年龄每大一岁，回归几率降低5%。HDL-C每增加一个标准差，回归可能性增加1.90倍。

4. 讨论

本研究发现，澳大利亚男性中IFG患病率高于糖尿病，且IFG的生理和临床特征介于正常血糖和糖尿病之间。FPG、HbA1c、年龄、HDL-C和体脂百分比是糖尿病进展的重要风险因素。包含年龄、FPG、HDL-C和HbA1c的预测模型得出的最佳FPG进展切点为5.3 mmol/L。IFG-ADA的年龄标准化患病率高于糖尿病，而IFG-WHO与糖尿病相近。本研究确定的FPG最佳切点（5.2-5.6 mmol/L）与ADA的IFG标准一致，为使用ADA标准而非WHO标准提供了证据。虽然ADA标准分类的个体进展几率较低，但他们仍然携带额外的进展风险。识别出的风险因素是可改变的，因此可以作为糖尿病预防策略的目标。

5. 结论

本研究可能有助于验证ADA的IFG分类标准，因为包含年龄、FPG、HDL-C和HbA1c的预测模型预测了GOS男性中进展为糖尿病的最佳FPG切点为5.3 mmol/L。虽然按ADA标准分类的个体进展为糖尿病的几率较低，但他们仍然存在额外的进展风险。已识别的风险因素具有可改变潜力，因此可作为糖尿病预防策略的靶点。

伦理声明

本项目已获得Barwon Health（00/56）和迪肯大学（2013-320）的人类研究伦理委员会批准。

同意书

所有参与者均知情同意。

利益冲突

作者声明了各项基金支持，无其他利益冲突需要声明。

资助

本研究由澳大利亚国家健康与医学研究理事会和健康与临床转化研究所资助。