数字疗法CT-155治疗精神分裂症阴性症状的III期CONVOKE试验：一项随机对照研究方案

针对精神分裂症阴性症状缺乏有效药物治疗的临床困境，研究人员开展了CT-155数字疗法的III期随机对照试验（CONVOKE）。该研究采用盲法设计和数字化对照，评估了基于智能手机的CT-155联合标准抗精神病药物的疗效与安全性。结果显示该数字疗法可显著改善体验性阴性症状（ENS），为精神分裂症治疗提供了创新性的数字化解决方案。

　　

精神分裂症是一种严重的精神疾病，全球范围内导致显著功能障碍，其疾病负担位居前列。患者不仅面临预期寿命缩短约28.5年的严峻现实，还承受着高达3400亿美元的经济负担。该病的症状可分为阳性、阴性和认知三大领域，其中阴性症状——包括动机缺乏、快感缺失、社交退缩等——是导致功能损害的主要因素。尽管心理社会干预显示出一定效果，但目前美国食品药品监督管理局（FDA）尚未批准任何专门针对阴性症状的药物疗法。

阴性症状可分为表达性症状和体验性症状（Experiential Negative Symptoms, ENS）。表达性症状包括情感扁平化和言语贫乏，而ENS则表现为缺乏社交兴趣、目标导向行为减少以及体验快乐的能力丧失。这些症状不仅严重影响患者的日常生活功能，还对其家庭和医疗系统造成沉重负担。值得注意的是，ENS比表达性症状导致更差的预后结果。FDA通过患者聚焦药物开发计划发现，患者和照料者都迫切希望有新疗法能改善生活质量，例如帮助享受日常活动、提高动机和维持人际关系。

当前的治疗指南推荐综合性和以人为本的方法，包括药物治疗（如抗精神病药）和证据支持的非药物干预。虽然许多FDA批准的抗精神病药物能有效控制阳性症状，但对阴性症状的改善有限且不一致。研究表明，心理社会干预通过认知重构等功能性信念调整可能改善阴性症状，但这些干预通常耗时、昂贵，且需要专业临床医生，而这些资源并不广泛可得。因此，亟需创新疗法来解决症状相关挑战（如污名化和社会孤立）和系统性医疗障碍。

随着智能手机在精神分裂症患者中的普及，基于证据的数字疗法（Digital Therapeutics, DTx）为非药物治疗提供了新的可能。DTx具有随时随地可及、成本效益高、在转诊和开始面对面治疗之间提供支持、保持护理连续性以及匿名性等优势，有助于避免污名化。然而，DTx也存在局限性，包括缺乏 rigorous 和包容性临床试验的担忧，以及在精神分裂症背景下面临患者参与和依从性困难、技术获取障碍和数字素养要求等挑战。

早期研究显示了DTx治疗精神分裂症症状的潜力，但这些发现受限于样本量小和单臂设计等常见于探索性研究的问题。近期的随机对照试验结果不一，例如PEAR-004研究在12周后未发现与数字对照相比阳性症状减轻有统计学显著差异，尽管早期单臂研究显示了临床有效性。同样，Actissist研究报道DTx干预与作为主动对照的远程症状监测应用之间无显著差异。这些发现说明了评估DTx的方法学复杂性，特别是当对照条件本身可能带来治疗益处时。

为了将DTx确立为心理健康领域的新治疗模式，研究设计要素尤为重要，如对参与者和研究者设盲以及参与者对研究假设的盲法。盲法可减少偏倚，促进两种治疗间的可比参与水平。此外，FDA建议尽可能包括数字对照，以模拟实际干预而不提供治疗益处，同时保持盲法和表面效度。

为此，我们进行了一项大型III期随机、对照、双盲、为期16周的研究（CONVOKE；NCT05838625），以评估CT-155/BI 3972080（CT-155）与数字对照相比在减少ENS方面的有效性和安全性。简而言之，CT-155是一款基于智能手机的DTx，整合了心理社会干预技术的多个方面，作为标准抗精神病药物治疗精神分裂症阴性症状的辅助手段。CT-155于2023年12月获得突破性设备认定。

CONVOKE是一项III期、多中心、随机、双盲、平行组、对照、为期16周的研究，旨在评估CT-155作为标准抗精神病药物治疗的辅助手段，用于18岁及以上患有精神分裂症ENS的参与者的有效性和安全性。参与者来自美国66个研究中心。研究于2023年3月至2025年7月进行，包括2周筛选期、16周主动期和4周随访期。

研究采用盲法设计，以帮助维持数字对照应用的表面效度和两组研究应用的充分参与。参与者对其分配的干预不知情，也不了解研究假设。他们被告知将接受两种正在研究的数字干预之一。研究者、指定现场人员和中心评估员在整个研究过程中均设盲。为维持盲态并降低暴露于非盲信息的风险，单独的指定现场人员协助下载、安装和激活研究应用，并负责进行依从性检查。

主要有效性终点是通过CAINS-MAP评估从基线到第16周ENS严重程度的变化。CAINS是一种基于访谈、由临床医生执行的评估，包括两个子量表，涵盖阴性症状的五个领域：动机和快感（MAP，即意志缺乏、快感缺乏和社交缺乏）和表达性（EXP，即情感迟钝和言语贫乏）。CAINS项目按5分制评分，分数越低表示阴性症状严重程度越低。CAINS是第二代阴性症状量表，根据美国国家心理健康研究所和测量与治疗研究以改善精神分裂症认知倡议的建议开发，比PANSS等旧量表提供更详细的阴性症状评估，评估内部体验而非仅行为，专注于对个体重要的体验缺陷。

其他研究终点包括通过CAINS-MAP评估从基线到第8周ENS严重程度的变化，以及通过CAINS-EXP、PANSS、个人和社会功能量表（PSP）、功能失调态度量表（DAS）、患者总体印象改善量表（PGI-I）、临床总体印象-严重程度（CGI-S）和生活质量（精神分裂症生活质量量表修订版4，SQLS-R4）评估从基线到第8周和第16周的变化。

参与者对CT-155和数字对照的参与度通过智能手机被动测量，包括使用应用的天数、至少有一次应用会话≥60秒的天数以及至少完成一次日常活动的天数。日常活动在CT-155中包括完成课程、完成检查、练习技能或完成目标步骤；在数字对照中包括完成课程或完成检查。参与者在主动期内至少112天中有67天（约60%）完成至少一次日常活动即被视为依从。

安全性终点包括不良事件（AE）和严重AE的频率和严重程度，以及通过哥伦比亚自杀严重程度评定量表（C-SSRS）识别的自杀意念和行为发生率。独立数据安全监测委员会在整个研究期间审查安全性事件。

样本量计算使用两样本t检验方法，假设I类错误率为5%（双侧），每组需要173名参与者以达到90%的效力，检测Cohen d为0.35的效应大小。假设20%提前终止，计算需要总共432名参与者按1:1比例随机分配（每组约216人）。假设的效应大小（Cohen d=0.35）基于早期探索性研究、针对阴性症状的心理社会干预的早期研究以及精神分裂症和重度抑郁症更广泛验证性试验中观察到的中等效应大小。

所有有效性、人口学和基线特征分析将使用意向治疗（ITT）集进行，除非另有说明。基线和人口学特征将使用描述性统计进行总结。主要有效性终点将使用ITT和符合方案集进行分析，ITT集作为主要分析，符合方案分析作为支持性分析。主要分析将使用混合模型重复测量（MMRM）方法进行。缺失数据将由MMRM模型处理，不单独插补。敏感性分析也将在ITT集中通过基于随机缺失假设的多重插补方法和 tipping point 方法进行。

亚组分析将按以下预定亚组在ITT集中重复主要终点：精神分裂症诊断时间、基线CAINS-MAP阴性症状严重程度、性别、年龄组、种族、民族、教育水平、收入水平、居住状况、就业状况和地理区域。这些亚组基于其与精神分裂症临床变异性和健康社会决定因素的相关性选择，可能影响症状表现和干预反应。亚组分析是探索性的，旨在评估治疗效应在这些不同人群中的一致性。

所有次要终点将以与主要终点类似的方式分析。这些分析被视为非层次性的，将在支持性、探索性框架中解释。关键参与度指标将按访视和治疗组进行描述性总结。所有其他探索性终点将使用与主要终点类似的MMRM方法按访视和治疗组分析。

所有安全性终点将在安全性分析集中分析，定义为所有随机化、签署知情同意书、激活研究应用并在主动期内完成至少一次可用日常活动的参与者。安全性数据将按治疗组进行描述性总结。所有AE将按系统器官类别和MedDRA首选术语编码。

研究于2023年3月开始招募，截至2025年1月，招募已完成，在美国66个临床研究中心共纳入457名参与者。

阴性症状的治疗是精神分裂症患者未满足的关键需求。基于证据的DTx显示出提供可扩展的新患者中心治疗选择的潜力，以增强对精神分裂症患者的现有护理。然而，精心设计的随机临床试验对于严格评估DTx的有效性和安全性至关重要，并生成FDA监管批准所需的证据。

CONVOKE方案包含了增强研究严谨性的研究设计要素。首先，CONVOKE将使用CAINS-MAP评估评估CT-155减少参与者ENS的潜力。CAINS是专家推荐的第二代阴性症状量表，与较旧的PANSS评估相比，能更详细地测量阴性症状，捕捉体验性（CAINS-MAP）和表达性（CAINS-EXP）症状。此外，CAINS-MAP由中心评估员执行，这种方法比使用现场评估员的安慰剂效应显著更低。其次，CONVOKE协议是在常规III期注册研究的背景下制定的，包含了盲法设计和数字对照臂等设计方面。CT-155的数字对照应用旨在控制非特定因素（如自我监测、治疗期望）可能产生的意外治疗益处，在药物试验中称为安慰剂反应。据我们所知，CONVOKE是首个在阴性症状精神分裂症参与者中包含此类数字对照的DTx研究。盲法设计要求数字对照应用通过在设计、交付、参与者参与和干预持续时间方面密切镜像来掩盖为主动治疗。因此，分配给数字对照的揭盲和脱离风险预计会降低。然而，检查盲法设计是否按预期运作很重要，这可以通过比较两组研究臂之间的参与者参与度来调查。

最后，遵循FDA的患者聚焦药物开发计划，CT-155的开发采用了以患者为中心的设计方法，考虑了精神分裂症患者的需求。从有精神分裂症生活经验的同伴支持专家和患者小组参与者获取反馈，以迭代改进CT-155。这种以患者为中心的方法还支持建立数字工作联盟，并通过在CT-155应用中创建互动、共情、知识丰富且个人有意义的内容来优化参与者体验，这对治疗结果至关重要。这些稳健的研究设计要素为加强研究严谨性奠定了基础，并最终提高对CT-155有效性的信心。

安全性分析将确定CT-155是否具有低安全风险并能被参与者耐受，这是处方DTx在FDA监管下可用的重要研究设计组成部分。CT-155预计耐受性良好，如两个单臂临床学习研究所示。与药物治疗相比，DTx不涉及药物化合物的给药，因此通常不与药物常见的副作用相关，可能被视为最小风险。然而，在整个研究中评估DTx的安全性仍然重要（例如，监测住院、转诊至危机护理和自杀意念）。4周治疗后随访专门设计用于评估治疗结束后的短期安全性和耐受性，旨在监测不良事件、潜在戒断效应或其他治疗后问题。为了延长初始研究以外的观察并提供进一步关于效应维持和安全性的见解，部分参与者有机会参加一项开放标签扩展研究（NCT06067984）。

尽管方案通过采用常规III期临床研究设计具有优势，但仍存在潜在局限性，可能引入选择偏倚，限制外部有效性和发现的普遍性。首先，参与者需要在至少12周内保持稳定剂量的抗精神病药物（≤2种抗精神病药）。这旨在确保稳定性并减少可能影响数字干预参与的症状波动可能性。然而，这也可能排除了最近诊断或在过去12周内开始使用抗精神病药物的个体。这些群体可能有不同的治疗需求，未来的研究将重要评估该干预在更急性不适或治疗起始人群中的潜在益处。

为解决超出验证性III期试验人群的更广泛普遍性，正在进行一项前瞻性队列研究（ENSPIRUS），旨在评估CT-155在更广泛人群中的有效性和安全性（例如，无最近参与心理治疗的排除标准；NCT06791122）。

其次，参与者需要拥有智能手机、稳定互联网接入和稳定住房。虽然对评估数字干预是必要的，但这些标准可能引入一些选择偏倚，倾向于具有更高数字素养、更高社会经济稳定性或更高整体功能的参与者，这可能限制发现对外部有效性和对更广泛精神分裂症人群的普遍性。智能手机所有权的要求旨在减少与数字设备不熟悉相关的非特定效应，并避免如果参与者使用借用设备而非自有设备可能产生的参与度变异性。尽管智能手机所有权在所有社会经济群体中越来越普遍，包括严重精神疾病个体，但数字素养、数据负担能力和可靠互联网接入的差异可能仍限制跨目标人群的广泛普遍性。未来研究应考虑包括出借智能手机的混合模型，以进一步评估可及性和包容性的影响。

最后，由于未对次要终点或亚组分析应用多重比较校正，I类错误风险增加；因此，这些发现应谨慎解释，并视为支持研究主要目标。

本文描述了CONVOKE的方法学设计，这是评估DTx作为标准抗精神病药物治疗精神分裂症患者阴性症状的辅助手段的有效性和安全性的最大规模稳健关键临床试验。CT-155的开发采用了以患者为中心的设计方法。CONVOKE研究设计包括中心评估的CAINS及其CAINS-MAP子域作为主要终点、盲法设计和数字对照臂。阴性症状的治疗一直是精神分裂症患者未满足的关键需求，该研究结果可能会改变他们的治疗范式。如果关键试验数据显示CT-155与数字对照之间存在显著差异，CT-155将提供一种可及、基于证据的心理社会治疗，通过智能手机以患者为中心的方式提供，以增强标准护理对精神分裂症阴性症状患者的治疗。