综述：辣椒素、生物钟基因和TRPV1在结直肠癌发生中的作用：经验与未来方向

本综述系统探讨了辣椒素（CAP）通过调控生物钟基因（如Per1/2/3、Bmal1、Cry1/2等）和瞬时受体电位香草酸1（TRPV1）通路抑制结直肠癌（CRC）的双重机制。作者提出CAP可能通过TRPV1依赖途径降低糖皮质激素（GC）合成，并通过TRPV1非依赖途径直接调控结肠细胞Bmal1表达，从而抑制肿瘤增殖和转移。文章强调现有证据多为间接关联，亟需通过优化实验模型、时间治疗学研究和剂量效应分析等手段深入验证，为开发基于CAP的时序营养干预策略提供理论依据。

　　

引言

结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症，约占所有癌症病例的10%，其发生与生活方式因素（如红肉摄入、饮酒等）密切相关。近年研究发现，昼夜节律失调（即生物钟基因紊乱）与CRC的发生发展存在显著关联。辣椒中的活性成分辣椒素（CAP）已被证明具有抗CRC潜力，其作用机制可能与调控生物钟基因和TRPV1受体相关。

CAP通过双重通路调控生物钟基因

CAP可能通过TRPV1依赖和TRPV1非依赖两条途径调节生物钟基因。在TRPV1依赖通路中，CAP可能通过激活TRPV1降低肾上腺中Per1和Bmal1的表达，进而减少糖皮质激素（GC）合成，最终抑制CRC细胞的增殖和迁移（间接证据）。实验表明，血清皮质酮升高1.74倍会使CRC肿瘤负荷增加1.7倍（肿瘤数量）、2.1倍（面积）和2.2倍（体积）。在TRPV1非依赖通路中，CAP可直接作用于结肠细胞，上调Bmal1表达（直接证据），从而逆转因Bmal1缺失导致的细胞异常增殖和肿瘤相关纤维化。

TRPV1依赖通路：CAP-GC-CRC轴

CAP可能通过去敏感化TRPV1受体，降低肾上腺钟基因Bmal1和Per1的振荡幅度，进而削弱肾上腺对促肾上腺皮质激素（ACTH）的反应性，减少类固醇生成急性调节蛋白（StAR）表达和GC合成。研究表明，Per2/Cry1双突变小鼠的GC分泌水平降低46-50%，证实了钟基因对GC节律的关键调控作用。GC水平降低可能通过抑制NF-κB p65、P-p65和COX-2等增殖标记物，缓解CRC进展。

TRPV1非依赖通路：CAP-Bmal1-CRC轴

在CRC肿瘤组织中，Bmal1表达显著低于健康黏膜。CAP处理（2 mg/kg）可逆转持续黑暗（DD）条件下小鼠结肠细胞中Bmal1的表达缺失。Bmal1恢复可能通过三条子通路抑制CRC：

1. 1.
   Clock:Bmal1异二聚体结合Wee1启动子E-box元件，激活Wee1并下调Cdc2，阻滞G2/M期转换；
2. 2.
   通过上调Per2表达，抑制β-catenin介导的Wnt信号通路和Cyclin D驱动的G1/S期转换；
3. 3.
   通过维持血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）表达，抑制转化生长因子-β（TGF-β）激活和肌成纤维样癌相关纤维细胞（myoCAFs）分化，从而减少肿瘤纤维化和转移。

研究局限与未来方向

目前CAP通过钟基因抑制CRC的直接证据仍有限，多数机制基于间接证据和推测。未来研究应聚焦以下方向：

1. 1.
   优化实验模型：使用Per1突变小鼠、肾上腺特异性TRPV1敲除模型、CRC类器官共培养体系等；
2. 2.
   时间治疗学研究：考察CAP给药的时序依赖性和性别差异性；
3. 3.
   扩展钟基因类型：除Per1/Bmal1外，应关注Per3、Cry2、Clock、Rev-erbα等基因在CRC中的作用；
4. 4.
   剂量效应分析：明确CAP的霍姆效应（Hormesis），界定有效剂量窗；
5. 5.
   转化研究： bridging 实验剂量与人类实际膳食摄入之间的差距。

结论与展望

CAP通过调控生物钟基因和TRPV1通路展现抗CRC潜力，但其双重作用机制尚需直接实验验证。未来研究应结合多组学分析、时间生物学干预和精准剂量设计，推动CAP作为时序营养干预策略在CRC防治中的应用。TRPV1表达和钟基因谱可作为个性化预防的生物标志物，而CAP功能化食品或补充剂则有望成为常规治疗的辅助手段。