MCOLN1通过调控自噬与焦亡平衡缓解ROS诱导的子痫前期滋养细胞功能障碍

本研究发现MCOLN1作为活性氧（ROS）的感受器，通过调节自噬与焦亡的平衡机制，显著改善子痫前期（PE）滋养细胞功能。研究证实MCOLN1过表达可逆转线粒体抑制剂鱼藤酮引起的细胞活力下降、迁移侵袭抑制及凋亡促进，并调控LC3II/LC3I、Beclin1、P62等自噬标志物和NLRP3/caspase1/GSDMD焦亡通路，为PE治疗提供新靶点。

　　

Highlight

Cells, reagents and treatment

滋养细胞株HTR-8/SVneo（CRL-3271）和JEG-3（HTB-36）购自美国ATCC，使用含胎牛血清（FBS）的RPMI-1640培养基培养。鱼藤酮（HY-B1756，纯度99.65%）购自MCE公司，以0/10/20/50/100 μM浓度处理细胞24小时。MCOLN1 knockdown质粒（shMCOLN1，靶序列：ACCTTCGCCGTCGTCTCAAAT）和过表达质粒（MCOLN1）通过脂质体转染法导入细胞。

Rotenone mediated increased levels of autophagy and pyroptosis in trophoblasts by releasing ROS

研究发现鱼藤酮以浓度依赖性方式降低HTR-8/SVneo和JEG-3细胞活力（P<0.05，图1A-B）。后续实验选用10 μM和20 μM浓度。如图1C所示，鱼藤酮诱导ROS水平显著升高。研究证实鱼藤酮通过激活核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体通路，促进caspase1活化、Gasdermin D（GSDMD）剪切以及白细胞介素（IL）-18和IL-1β的释放，同时调控自噬相关蛋白LC3II/LC3I、Beclin1和P62的表达，表明鱼藤酮通过释放ROS诱导滋养细胞自噬与焦亡水平失衡。

Discussion

近年研究发现自噬机制调控胎盘内环境稳态，自噬活性失调可导致子痫前期（PE）等妊娠并发症。滋养细胞焦碎释放IL-1β等炎症因子是PE发展的重要推动因素。本研究通过构建鱼藤酮诱导的PE体外模型，首次揭示MCOLN1通过感知ROS信号，双向调控自噬与焦亡的平衡网络。MCOLN1过表达可显著改善滋养细胞功能，而基因沉默则加剧细胞损伤，这为PE的靶向治疗提供了新的理论依据和干预策略。