巨噬细胞Plg-RKT表达促进饮食诱导的肥胖与代谢功能障碍相关脂肪性肝病

本研究旨在探讨巨噬细胞Plg-RKT在肥胖及MASLD发病中的作用。研究人员通过构建巨噬细胞特异性Plg-RKT敲除（mPlg-RKT-/-）小鼠模型，发现其在高脂饮食（HFD）喂养下可免受肥胖、MASLD及肝功能障碍的侵害。机制上，mPlg-RKT缺失通过抑制肝脏Akt/FAS通路、激活PPARα脂肪酸氧化，并促使脂肪组织巨噬细胞向M2型抗炎极化，从而改善代谢紊乱。该研究揭示了巨噬细胞Plg-RKT信号通路是肥胖和MASLD的潜在治疗靶点。

　　

在现代社会，随着高热量饮食的普及，肥胖及其相关并发症已成为全球性的重大健康挑战。其中，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，原称非酒精性脂肪性肝病）是肥胖最常见的肝脏并发症，其特征是肝脏中过多的脂肪堆积，可进一步发展为肝炎、肝纤维化甚至肝硬化。目前，MASLD的具体发病机制尚未完全阐明，缺乏有效的靶向治疗方法，因此，深入探索其发病的细胞和分子机制显得尤为迫切。

plasminogen receptor KT, Plg-R_KT）是一种位于细胞膜上的蛋白质，它能与血浆中的纤溶酶原（plasminogen）结合，并将其激活为具有强大蛋白水解活性的纤溶酶（plasmin），从而将这种降解能力“锚定”在细胞表面。以往的研究多关注Plg-R_KT在炎症和纤维化中的作用，但它在能量代谢和MASLD中的具体功能，尤其是在特定细胞类型（如巨噬细胞和肝细胞）中的作用，仍是一个未知的领域。为了解决这一问题，由Lindsey A. Miles、Hongdong Bai、Sagarika Chakrabarty、Nagyung Baik、Yuqing Zhang、Robert J. Parmer和Fahumiya Samad组成的研究团队开展了一项深入研究，其成果发表在《Journal of Thrombosis and Haemostasis》上。他们的研究揭示了巨噬细胞上的Plg-R_KT是驱动饮食诱导的肥胖和MASLD的关键分子。

研究人员为开展此项研究，主要应用了以下几种关键技术方法：首先，他们构建了细胞特异性基因敲除小鼠模型，包括巨噬细胞特异性Plg-R_KT敲除（mPlg-R_KT^-/-）和肝细胞特异性Plg-R_KT敲除（hPlg-R_KT^-/-）小鼠，并以Plg-R_KT ^flox/flox小鼠作为对照。所有小鼠均接受高脂饮食（HFD）喂养以诱导肥胖和MASLD模型。在此基础上，研究团队系统评估了小鼠的体重变化、葡萄糖稳态（通过葡萄糖耐受试验和胰岛素耐受试验）、肝脏脂肪含量、肝功能指标（如血浆ALT水平）等表型。在机制探索层面，他们采用了蛋白质印迹法（Western Blot）分析肝脏中关键信号通路蛋白（如Akt、FAS）的表达和活化情况，以及脂肪酸氧化通路（PPARα）的活性。同时，通过流式细胞术或免疫组织化学技术分析了脂肪组织中巨噬细胞的极化状态（M1型与M2型）。最后，他们对肝脏组织进行了RNA测序（RNA-seq）分析，以在全基因组范围内识别因巨噬细胞Plg-R_KT缺失而改变的差异表达基因（DEGs）和相关功能通路。

研究结果部分详细展示了本研究的发现：

背景

研究首先确认，在高脂饮食诱导的MASLD小鼠肝脏中，Plg-R_KT的表达水平显著升高，这提示该受体可能参与了疾病的进程。

方法

通过比较HFD喂养的mPlg-R_KT^-/-、hPlg-R_KT^-/-和对照小鼠的表型，研究人员旨在明确Plg-R_KT在特定细胞类型中的作用。

结果

研究获得了多项重要结果。首先，在表型层面，巨噬细胞特异性敲除Plg-R_KT的mPlg-R_KT^-/-小鼠在高脂饮食喂养下，表现出对肥胖和MASLD的显著抵抗。与对照组相比，mPlg-R_KT^-/-小鼠的肝脏脂肪变性减轻，反映肝细胞损伤的血浆丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平降低，并且葡萄糖稳态得到改善，胰岛素敏感性提高。相反，肝细胞特异性敲除Plg-R_KT的hPlg-R_KT^-/-小鼠并未显示出类似的保护作用，这表明Plg-R_KT的致病作用主要源于巨噬细胞，而非肝细胞本身。

在机制层面，研究揭示了Plg-R_KT影响代谢的多条通路。在肝脏中，mPlg-R_KT的缺失降低了蛋白激酶B（Akt）的活化，进而下调了脂肪酸合成酶（FAS）的表达，这减少了肝脏自身的脂肪生成。同时，它激活了过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）通路，促进了脂肪酸的β-氧化，从而加速了肝脏内脂肪的消耗。一减一增，共同促成了肝脏脂肪含量的下降。

在脂肪组织层面，mPlg-R_KT缺失诱导了巨噬细胞极化的有益转变，即从促进炎症的M1型向抗炎的M2型转化。这种转变改善了脂肪组织的炎症环境，增强了胰岛素信号，抑制了脂肪分解，导致血浆游离脂肪酸水平下降，减少了输送至肝脏的脂肪来源。

肝脏RNA-seq分析的结果进一步支持了上述发现，显示巨噬细胞Plg-R_KT缺失引起了脂质代谢、纤维化和炎症相关基因表达的广泛改变，从分子水平上勾勒出Plg-R_KT影响MASLD的全局图谱。

结论

基于以上结果，本研究得出结论：巨噬细胞而非肝细胞来源的Plg-R_KT，在饮食诱导的肥胖和MASLD的发病机制中扮演着关键角色。它通过调节肝脏的脂肪合成与氧化平衡，以及影响脂肪组织的巨噬细胞极化和炎症状态，共同调控全身的能量代谢和肝脏脂肪沉积。

这项研究的讨论部分强调了其重要意义。它首次明确了巨噬细胞Plg-R_KT是连接免疫系统与代谢紊乱的一个关键节点，为理解肥胖和MASLD的发病机制提供了新的视角。所揭示的信号通路——包括肝脏Akt/FAS和PPARα通路，以及脂肪组织的巨噬细胞极化——为开发新的治疗策略指明了方向。针对巨噬细胞Plg-R_KT进行干预，有望成为一种精准治疗MASLD的新途径，避免直接靶向肝细胞可能带来的副作用。总之，该研究不仅深化了对Plg-R_KT生物学功能的认识，也为攻克日益严重的代谢性疾病提供了有价值的科学依据和潜在的药物靶点。