ARID1B、SPSB1与RAET1-AS新型变异位点塑造系统性红斑狼疮及狼疮性肾炎的遗传易感性与保护机制

本研究针对台湾人群系统性红斑狼疮（SLE）及狼疮性肾炎（LN）遗传机制尚不明确的问题，通过全基因组关联分析（GWAS）鉴定出ARID1B、SPSB1和RAET1-AS等多个新型遗传变异位点，揭示了其在免疫调节、细胞周期控制和NK细胞通路中的关键作用，为SLE/LN的早期风险预测和个体化治疗提供了重要分子靶点。

　　

系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）是一种以多器官受累和免疫失调为特征的自身免疫性疾病，尤其以狼疮性肾炎（Lupus Nephritis, LN）最为常见且危重。在亚洲人群中，SLE的疾病严重程度和并发症发生率显著高于西方人群，其中高达40%的成人及80%的儿童SLE患者会发展为LN，这也是导致患者死亡和肾功能衰竭的主要原因。尽管早期诊断和治疗手段不断进步，但近十年来LN进展至终末期肾病的风险并未显著下降，因此从遗传角度深入解析SLE和LN的发病机制，寻找早期生物标志物和干预靶点，已成为当前研究的重点。

以往的全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study, GWAS）已在多种自身免疫性疾病中鉴定出大量易感基因位点，但在台湾地区的SLE及LN患者中相关研究仍较为有限。遗传背景的差异以及环境因素的交互作用可能影响了疾病的临床表现和预后，因此针对特定人群开展遗传学研究具有重要的临床和科学意义。

在这一背景下，来自台湾国防医学院三军总医院风湿免疫过敏科的研究团队开展了一项针对台湾人群的GWAS研究，旨在识别与SLE及LN相关的遗传变异，并探索这些变异在免疫调节和疾病进展中的潜在作用。该研究最终成功鉴定出多个新的风险及保护性位点，相关成果发表于《Journal of Translational Autoimmunity》。

该研究主要依托“台湾精准医学计划”（Taiwan Precision Medicine Initiative, TPMI）平台，采用高通量单核苷酸多态性（SNP）分型技术，结合临床样本与生物标志物数据，运用多变量统计和功能注释分析，系统探索了SLE和LN的遗传基础。

研究人员共纳入276名SLE患者和3393名其他风湿性疾病患者作为对照组，所有样本均使用台湾精准医学芯片（TPM Array）进行基因分型，并通过PLINK 1.9等工具进行质量控制、群体分层校正和关联分析。此外，他们还收集了包括尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、补体C3/C4、抗双链DNA抗体（anti-dsDNA）等血清生物标志物，用于基因型-表型关联验证。功能注释则借助TPMI SNPView、GWAS catalog、NCBI dbSNP等数据库完成，关键位点还通过连锁不平衡分析（Linkage Disequilibrium, LD）验证其独立性。

患者 demographics 与临床特征

SLE组以女性为主（89.5%），平均年龄低于非SLE风湿病患者组。LN亚组共有74人（占SLE总数的26.8%），其尿蛋白/肌酐比值（UPCR）显著高于非LN组，但两组在年龄、性别、补体水平等指标上无显著差异。

SLE相关SNPs

通过多模型GWAS分析，共鉴定出4个与SLE显著相关的SNPs。其中rs4251697（位于CDKN1B基因）表现出最强保护效应（OR=0.35），等位基因A频率在SLE组中较低，且携带该等位基因的患者抗dsDNA抗体水平显著更低。另一保护性位点rs9480438位于ARID1B基因（OR=0.57）。两个风险位点rs117026326（GTF2I）和rs12221164（SEPTIN7P9）则与补体C3、C4水平下降相关，提示其可能参与补体系统调控。

LN相关SNPs

在SLE患者中进一步比较LN与非LN组，共发现6个显著关联的SNPs。其中rs1294028（SPSB1）和rs10276303（SDK1-AS1）为保护性变异，而rs16881832（RRAGD）、rs17079029（RAET1-AS/RAET1-G）、rs3012541（CD109）和rs12272312（未知基因）为风险变异。值得注意的是，rs17079029最小等位基因与较高的尿素氮、肌酐水平和UPCR相关，而rs12272312则与补体C3/C4水平降低有关。

遗传区域可视化与连锁不平衡分析

通过LocusZoom区域作图显示，多个LN相关SNPs（如rs1294028、rs16881832等）具有清晰的关联信号峰值，且与HLA-DR标签位点无显著连锁不平衡（LD r2<0.01），说明这些信号独立于经典HLA区域，可能是新型易感位点。

本研究通过对台湾人群的精细遗传分析，首次报道了ARID1B、SPSB1、RAET1-AS等多个基因位点在SLE及LN中的保护或风险作用。其中，ARID1B参与染色质重塑和细胞周期调控，SPSB1影响TGF-β和IFN-α信号通路，而RAET1-AS则可能通过调控NKG2D配体影响NK细胞和T细胞功能。这些发现不仅深化了对SLE和LN遗传架构的理解，也为开发新的生物标志物及靶向治疗策略提供理论依据。尽管本研究存在样本量有限、部分LN患者未经活检确认等局限，但其结果仍显著促进了精准医疗在自身免疫病领域的应用前景。未来需结合多组学数据和功能性实验，进一步揭示这些遗传变异在免疫调控中的具体机制。