新型T型钙通道阻滞剂KCP10043F通过内质网应激诱导的Ca2+/CaMKII通路抑制人胰腺癌细胞增殖

本文研究发现新型T型钙通道阻滞剂KCP10043F通过诱导内质网应激（ER stress），激活Ca2+/钙调蛋白依赖性激酶II（CaMKII）通路，进而调控AMPK/mTOR/p70S6K和JNK/c-Jun信号网络，最终导致人胰腺癌细胞G1期阻滞和凋亡亡，为胰腺癌治疗提供了新的候选药物作用机制。

　　

Highlight

KCP10043F通过内质网应激诱导的Ca²⁺/CaMKII通路抑制人胰腺癌细胞增殖

KCP10043F suppresses cell growth and colony formation, and promotes the G1 phase cell retention in human pancreatic cancer cells

我们评估了KCP10043F（图1）是否阻碍胰腺癌细胞（PANC-1和MIA PaCa-2）的生长。采用系列浓度的KCP10043F进行MTT实验，结果显示24小时后的IC₅₀值分别为12.75 ± 1.25 μM（PANC-1）和6.98 ± 0.94 μM（MIA PaCa-2）（图2A），低于在人正常细胞中的值（表S1）。基于这些数值，我们评估了KCP10043F在多大程度上抑制胰腺癌细胞形成集落的能力。KCP10043F显著降低了两种细胞系的集落形成。

Chemicals and reagents

KCP10043F，一种3,4-二氢喹唑啉衍生物，其制备方法如先前报道所述。其他化学品和试剂的详细信息见补充材料。

Cell culture

人胰腺癌细胞购自KCLB（韩国细胞系库，韩国首尔），并按照KCLB提供的方案进行培养。

3-(4,5-Dimethylthiazolyl-2)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) assay

为测量细胞活力，按照先前研究中描述的方法进行了MTT实验。详细方法见补充信息。

Discussion

尽管外科技术和化疗手段不断进步，胰腺癌仍然是最致命的恶性疾病之一，其特点是肿瘤播散和重要器官功能障碍，因此需要新的治疗方法。最近的研究表明，T型钙通道阻滞剂因其能够抑制细胞周期进程和诱导凋亡细胞死亡而成为新型有效的癌症治疗手段，米贝拉地尔获批用于胰腺癌治疗就证明了这一点。

Conclusion

总之，KCP10043F通过内质网应激以及Ca²⁺/CaMKII、AMPK/mTOR/p70S6K和JNK/c-Jun通路，抑制了人胰腺癌细胞的生长和集落形成，促进了G1期细胞滞留，并引发了凋亡细胞死亡。因此，KCP10043F（OZ-001）显示出作为胰腺癌治疗候选药物的潜力，值得进行进一步的体外验证和体内研究以确认其药理作用。