GLP-1激动剂司美格鲁肽通过调控线粒体自噬、内质网应激与氧化还原通路缓解5-氟尿嘧啶诱导睾丸毒性的机制研究

本研究揭示了GLP-1受体激动剂司美格鲁肽（Sema）通过激活PINK1/Parkin轴促进线粒体自噬、抑制内质网应激（ERS）相关蛋白（PERK、ATF6、GRP78、CHOP）、激活Nrf2/HO-1抗氧化通路，并提升类固醇合成（STAR/DAZL）与性激素（FSH、LH、睾酮）水平，显著缓解5-氟尿嘧啶（5-FU）化疗引发的睾丸功能障碍。

　　

关键发现（Key findings）

研究结果显示，激活GLP-1受体可通过增强PINK-1/Parkin信号轴与线粒体生物合成，消除内质网应激（ERS）相关蛋白（包括PERK、ATF6、GRP78和CHOP），从而减轻5-氟尿嘧啶（5-FU）诱导的睾丸功能障碍。司美格鲁肽（Sema）激活了Nrf2/HO-1核心抗氧化通路，并通过提升STAR/DAZL表达及血清中促卵泡激素（FSH）、黄体生成素（LH）和睾酮水平，显著改善类固醇合成与精子发生功能。

意义（Significance）

本研究突出表明，司美格鲁肽可作为5-FU化疗方案的辅助治疗手段，通过调控氧化应激、内质网应激和线粒体功能障碍，有效防护化疗相关的睾丸功能损伤。

讨论（Discussion）

本研究首次提供证据表明，司美格鲁肽对大鼠5-FU诱导的睾丸功能障碍具有保护作用，提示其可作为预防化疗所致睾丸毒性的新策略。这些效益归因于PINK1/Parkin轴的激活、线粒体自噬的促进、线粒体生物合成的恢复，从而抑制活性氧（ROS）累积。

局限性与未来展望（Limitations and future perspectives）

1- 本研究为临床前证据，提示司美格鲁肽在缓解5-FU相关睾丸功能障碍方面具有潜力。未来建议开展临床研究，以验证其用于人类化疗过程中男性生育力保护的实际转化价值，推动司美格鲁肽作为辅助疗法融入肿瘤治疗 protocols。