综述：σ1受体是心脏保护药物开发的一个靶点

本综述系统阐述了σ1受体作为心脏保护新靶点的潜力，重点分析了其在心肌细胞中的表达、调控钙离子（Ca2+）稳态、抑制细胞凋亡及关闭线粒体通透性转换孔（MPTP）等机制，为开发治疗急性心肌梗死（AMI）和心源性休克（CS）的药物提供了重要理论依据。

　　

背景

急性心肌梗死（AMI）患者，尤其是ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者的院内死亡率居高不下，维持在4.6%至7.5%之间，而心源性休克（CS）是其主要死因，死亡率可高达50-70%。再灌注心脏损伤（RCI）在STEMI后心力衰竭的发病机制中扮演了关键角色。目前，正性肌力药物在改善AMI合并CS患者预后方面证据有限，因此，开发能够预防RCI和急性心力衰竭的新药迫在眉睫。σ₁受体激动剂在此领域展现出独特潜力。

σ₁受体的发现

σ受体的研究历程始于1976年，Martin等人最初将其归类为三种阿片受体（ORs）之一，即σ-OR，其激动剂为SKF-10,047。随后的研究在1982年证实了σ受体是独立于阿片受体的独特实体。值得注意的是，许多高亲和力的σ₁受体激动剂（如右美沙芬、(+)-喷他佐辛）并非受管制物质，为研究提供了便利。

σ₁受体的细胞内定位

σ₁受体在心肌细胞和内皮细胞中均有表达，其分布广泛：存在于细胞膜上，与电压门控钾离子通道（Kv1.4, Kv2.1）和钠离子通道（Nav1.5）共定位；定位在内质网（ER）膜上，与肌醇三磷酸（IP₃）受体和兰尼碱受体偶联；同时也位于线粒体外膜以及核质网中。

σ₁受体的结构与功能

σ₁受体是一种定位于细胞膜的配体调控分子伴侣。其C端结构域与内质网中的IP₃受体和兰尼碱受体相互作用，从而参与调控细胞内的Ca²⁺转运。内质网与线粒体之间存在膜接触位点（MAMs），σ₁受体通过此结构介导信号从内质网向线粒体的传递。

σ₁受体激动剂的正性肌力作用

在分离的大鼠心肌细胞中，σ₁受体的表达密度远高于σ₂受体。选择性σ₁受体激动剂(+)-喷他佐辛能在短时间内增强离体心肌细胞的收缩幅度。另一种激动剂(+)-3-PPP则可增加胞浆游离钙（[Ca²⁺]_i）瞬变，表明σ₁受体激活对心脏收缩功能有直接促进作用。

σ₁受体与调控的细胞死亡

σ₁受体激动剂在心脏缺血/再灌注（I/R）模型中显示出强大的抗凋亡作用。例如，氟伏沙明可通过上调Bcl-2蛋白表达、下调Bax蛋白表达来抑制心肌细胞凋亡。羟考酮也能通过增加σ₁受体表达来抑制心脏微血管内皮细胞（CMECs）的凋亡。这些效应与蛋白激酶C（PKC）、Akt、一氧化氮合酶（NOS）和血红素加氧酶-1（HO-1）的激活密切相关。

线粒体是σ₁受体激动剂保护效应的终末效应器吗？

线粒体作为细胞的能量工厂，其功能状态决定细胞存亡。线粒体通透性转换孔（MPTP）的开放会导致细胞色素C释放、线粒体膜电位（Δψ_m）崩溃，最终引发细胞死亡。研究表明，σ₁受体激动剂能抑制MPTP的开放，这一作用可能是其心脏保护效应的核心机制。因此，有理由推测线粒体是σ₁受体激动剂发挥心脏保护作用的终末效应器。

未解决的问题与未来展望

目前研究仍面临一些挑战：尚未发现内源性高亲和力σ₁受体激动剂；σ₁受体激动剂在心脏再灌注过程中能否确切的减小梗死面积、改善收缩功能、保护微血管尚需更多证据；σ₁受体在缺氧适应、缺血预/后处理等内源性保护现象中的作用未知。未来研究需要开发高选择性配体，并利用多种激动剂和拮抗剂组合进行严谨的药理学验证。

结论

σ₁受体激动剂通过调控细胞内Ca²⁺稳态、激活多种保护性信号通路（如PKC、Akt、NOS、HO-1）以及抑制线粒体MPTP开放，在心脏保护中发挥多重有益作用。这些特性使其有望成为治疗急性心肌梗死、心源性休克和预防不良心脏重构的新型药物研发基础。尽管存在诸多待解之谜，但σ₁受体作为一个新兴的治疗靶点，其前景令人期待。