综述：疟疾感染与端粒长度的关系

本综述系统探讨了疟疾感染与宿主细胞衰老的核心生物标志物——端粒长度（TL）的关联。文章揭示了疟原虫通过诱发氧化应激（ROS）、慢性炎症及免疫细胞过度增殖导致端粒加速缩短（如CDKN2A表达升高），并深入分析了其在疾病严重程度评估和长期健康风险预测中的潜在应用价值。

　　

1. 引言

21世纪全球预期寿命虽有所提升，但撒哈拉以南非洲地区仍面临疟疾等传染病的严重威胁。2023年全球2.63亿疟疾病例中，非洲占比超95%，尼日利亚疫情最为严重。疟疾不仅造成高死亡率，更会破坏机体平衡，触发加速细胞老化的免疫反应，导致感染消除后仍存在长期损害。

2. 端粒长度与感染性疾病

端粒缩短是影响宿主对感染性疾病易感性的关键因素，其通过限制细胞寿命和功能发挥作用。感染会加速这一过程，表现为高细胞更新率和炎症状态，最终导致免疫细胞（如B细胞和T淋巴细胞）的过早衰老。慢性炎症和免疫激活期间发生的端粒损耗会直接影响免疫细胞功能及宿主抵抗力。白细胞端粒缩短与增殖能力下降及病原体感染风险增加密切相关。

病毒性感染（如COVID-19、HIV、肝炎）会加剧端粒侵蚀并导致免疫耗竭。细菌感染（如鼠伤寒沙门氏菌）同样可导致端粒缩短。低龄个体较长的端粒与更强的疾病抵抗力相关。在低收入国家，共感染现象普遍，免疫系统负担更重，反复感染不仅削弱免疫防御，还可能加速端粒缩短。

3. 疟疾与端粒长度

多项研究为疟疾与端粒长度改变之间的关联提供了证据。2015年的首项研究表明疟疾加速鸟类血细胞端粒缩短并降低寿命。后续研究证实疟疾导致血液和组织细胞同步的端粒损耗。利用受控人类疟疾感染（CHMI）模型的研究发现，疟疾感染导致端粒加速缩短、细胞衰老标志物增加以及端粒酶活性短暂抑制，并在治疗后部分恢复。

研究表明，即便是低密度疟原虫感染也能通过增加炎症细胞因子和降低抗氧化基因表达来加速细胞衰老，且这些效应在寄生虫清除后可逆。2023年的研究确证了疟疾感染加速人类细胞衰老。近期一项针对撒哈拉以南非洲四个疟疾流行国家的不同种族群体的分析，进一步证实了较短端粒与疟疾流行程度之间的强关联。

动物模型研究也提供了支持证据。例如，感染禽疟的蓝山雀表现出端粒缩短，且实验感染鸟类比对照组端粒磨损更快、更早衰老。

4. 疟疾共感染、生物衰老与端粒长度

在疟疾流行区，疟疾常与其他感染（如细菌、病毒、寄生虫）共存。这些共感染可通过协同损害宿主免疫反应，导致严重免疫抑制和炎症加剧，从而加速生物衰老和端粒缩短。

HIV-疟疾共感染中，HIV耗竭CD4⁺ T细胞，而疟疾诱导调节性T细胞扩增和细胞因子失调。细菌共感染（如非伤寒沙门氏菌NTS）利用疟疾诱导的贫血和巨噬细胞功能紊乱。病毒共感染（如HBV/HCV）加剧肝脏炎症。寄生虫共感染（如蠕虫）将免疫向Th2反应偏移，削弱Th1介导的抗疟防御。

这种免疫抑制和慢性炎症通过驱动过度的免疫细胞更新和氧化应激加速生物衰老。持续的炎症增加活性氧（ROS）产生，直接损伤端粒DNA并抑制端粒酶活性。共感染（如HIV-疟疾）导致比单一感染更短的淋巴细胞端粒。

共感染相关的疾病病因中，免疫抑制、炎症、生物衰老和端粒缩短的相互作用导致更严重的临床结局。例如，疟疾与乙肝共感染显著改变血液学和肝功能指标，增加肝细胞癌风险。

5. 疟疾诱导端粒缩短的机制

i. 氧化应激与炎症

疟疾感染深刻改变宿主氧化还原平衡，诱导显著氧化应激和炎症。寄生虫生命周期，特别是红细胞内期，产生大量ROS。这些高活性分子可损伤脂质、氨基酸和核酸等关键细胞组分，加剧氧化环境。富含鸟嘌呤的重复序列（端粒）尤其易受ROS介导的损伤。宿主免疫反应进一步加剧氧化应激，活化免疫细胞在清除寄生虫过程中释放额外ROS。

同时，感染引发强烈的炎症反应，募集中性粒细胞和单核细胞等免疫细胞至感染部位，释放促炎细胞因子（如TNF-α, IL-6）。ROS的细胞毒性在病原体清除中有益，但过量产生会损害免疫细胞，诱导DNA损伤并加速端粒缩短。慢性炎症是疟疾的一个标志，通过促进ROS产生和细胞损伤，显著促进端粒损耗。

ii. 免疫细胞激活与增殖

宿主对疟疾的免疫反应涉及多种白细胞（B细胞、T淋巴细胞、抗原呈递细胞APCs）的激活和增殖。这些免疫细胞的快速扩增对于控制寄生虫复制至关重要，但增加的细胞更新伴随每次细胞分裂导致的端粒缩短。不同白细胞亚群的端粒缩短速率各异，淋巴细胞由于其广泛的增殖和分化可能经历更快的端粒缩短。

iii. 寄生虫的直接效应

疟原虫或其分泌产物可能直接与白细胞相互作用，干扰端粒维持机制。研究表明，实验感染禽疟的鸟类在主要器官组织中表现出更快的端粒磨损。疟原虫还可直接引起宿主细胞DNA损伤，虽然DNA损伤可导致端粒延长作为响应，但疟疾中的整体效应似乎是端粒缩短，可能是由于寄生虫诱导的 overwhelming DNA损伤。

iv. 环境与遗传影响

非洲裔人群往往具有更长的端粒，但遗传仅部分影响端粒缩短。疟疾高流行区的人群可能因遗传易感性和环境暴露（包括感染性疾病）的组合而经历快速的端粒缩短。端粒动态高度受环境和遗传因素影响，如辐射、污染和心理压力均可加速其缩短。

6. 方法学考量与研究空白

评估疟疾对端粒长度影响的研究需考虑几个方法学因素：端粒长度测量方法（如qPCR、流式细胞术）的差异、研究设计（横断面与纵向）的影响、以及“疟疾感染”定义的不同（急性感染与慢性低水平寄生虫血症）。

主要研究空白包括：需要长期纵向研究以全面了解疟疾感染对端粒的长期影响；需阐明端粒损耗的潜在机制（氧化应激、炎症、端粒酶活性）；需探索性别特异性差异；需进行不同疟原虫物种和宿主物种的比较研究。

7. 端粒长度在疟疾诊断与预后中的临床相关性

端粒长度（TL）已成为评估疟疾对人类宿主影响的潜在分子标志物。缩短的端粒与免疫功能减弱、对感染易感性增加以及疾病和死亡风险升高相关。监测端粒长度可为疾病严重程度、治疗反应和长期健康风险提供宝贵见解。

端粒长度作为疟疾结局的预测指标日益受到关注。研究探讨了感染前TL是否能预测发展为严重疟疾的可能性或死亡风险。开发TL测量的标准化方法并建立可靠的参考范围对于该生物标志物的临床应用至关重要。此外，需研究旨在保护端粒或促进端粒修复的干预措施是否能改善疟疾患者的结局。

端粒长度与抗疟治疗有效性之间建立强关联是另一个重要研究领域。TL较短个体可能对治疗反应较差或复发风险较高。基于个体端粒谱制定个性化治疗策略具有潜力。

8. 前瞻性见解与研究方向

HIV、COVID-19、肝炎、蠕虫和疟疾等感染均显示对TL有负面影响，各自通过不同机制导致端粒损耗。当这些感染作为共感染同时发生时，复合效应可能加剧端粒的快速侵蚀，导致加速的细胞衰老和对其他疾病的脆弱性增加。

未来研究应调查这些感染相互作用影响端粒动态的具体机制，并分析疟疾与其他慢性感染（如HIV）共存人群的端粒动态，以了解其对细胞衰老、免疫功能和整体健康的复合效应。研究不同共感染组合对TL和细胞衰老影响的纵向研究将为此提供宝贵见解。

9. 结论

来自人类和动物研究的实验结果一致支持疟原虫感染引发加速端粒缩短的假说。较短的白细胞端粒长度（LTL）与疟原虫感染流行率相关。虽然急性感染常导致端粒丢失，但这种效应的程度和潜在可逆性取决于寄生虫负荷、暴露持续时间、宿主遗传构成和既往感染史等因素。

端粒损耗的驱动机制可能源于寄生虫自身或其释放产物产生的ROS、活化白细胞释放的炎症细胞因子、持续免疫激活和快速的免疫细胞更新。临界短的端粒与对传染病的易感性增加和治疗反应减弱相关。然而，这种端粒侵蚀的长期影响仍不清楚。针对高负担和人口稠密地区（如尼日利亚）的纵向研究对于生成综合数据以指导公共卫生决策至关重要。

此外，疟原虫共感染在端粒动态中的作用在很大程度上仍未探索。跨不同疟原虫物种和宿主群体的比较研究可能揭示宿主系统对疟原虫感染反应的保守机制模式，以及响应疟疾触发因素的端粒动态。TL测量可作为严重疟疾早期检测的快速诊断工具，影响治疗策略，并有助于识别端粒快速缩短高风险患者，尤其是在共感染情况下。