高胆固醇饮食通过促进伯氏疏螺旋体早期感染增强莱姆病易感性

本研究针对高胆固醇水平是否加剧莱姆病感染这一科学问题，通过构建急性和慢性高胆固醇血症小鼠模型，利用体内生物发光成像、qPCR等技术，发现高脂饮食诱导的高胆固醇血症可显著促进伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)在感染早期的增殖与扩散，并在心脏、脂肪等组织中检测到更高菌载量，提示胆固醇可能通过提供必需营养底物影响莱姆病进程。

　　

在莱姆病的发病机制研究中，一个长期悬而未决的关键问题是宿主代谢状态如何影响病原体感染进程。伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)作为莱姆病的病原体，具有独特的营养需求——它无法自行合成胆固醇，必须从宿主体内获取这种必需分子来构建细胞膜。胆固醇在螺旋体膜结构中扮演着核心角色，特别是形成胆固酰半乳糖苷(CGal)和酰化胆固酰半乳糖苷(ACGal)等关键糖脂成分。这种营养依赖性促使研究人员思考：当宿主血液中胆固醇水平异常升高时，是否会为螺旋体提供"富营养"环境，从而加速其感染进程？

以往的研究确实发现，载脂蛋白E缺陷(apoE^-/-)和低密度脂蛋白受体缺陷(LDLR^-/-)小鼠感染伯氏疏螺旋体后，关节和踝关节中螺旋体数量显著增加，炎症反应更为严重。然而，这些基因修饰小鼠的胆固醇水平比野生型小鼠高出20倍之多，这种极端情况难以准确模拟人类高胆固醇血症患者的真实生理状态。因此，研究团队转向更具临床相关性的饮食诱导模型，试图在更接近人类生理状态的条件下，揭示胆固醇水平对莱姆病感染动态的影响机制。

为了回答这一科学问题，来自罗格斯大学的研究团队开展了一项精心设计的动物实验研究。他们选取C3H/HeJ小鼠作为模型动物，通过喂食高脂饮食(60%热量来自脂肪)和对照饮食(10%热量来自脂肪)分别建立急性和慢性高胆固醇血症模型。急性模型中，8周龄小鼠先进行3周饮食干预后感染螺旋体；慢性模型则采用20周龄小鼠，经过15周饮食干预后再行感染。所有小鼠均通过皮内注射方式接种带有生物发光标记的伯氏疏螺旋体N40菌株(bbe02::Bbluc-aadA突变体)，这一巧妙的遗传改造使研究人员能够通过活体成像技术实时追踪感染动态。

研究团队采用了多层次的检测手段来全面评估感染情况。体内生物发光成像系统(IVIS Lumina X5)用于无创监测感染早期(至3周)和长期(至16周)的螺旋体负荷和传播范围；血清胆固醇水平通过胆固醇定量试剂盒进行测定；组织中的细菌载量则通过实时定量PCR(qPCR)技术对心脏、内脏脂肪、皮下脂肪、耳朵、脾脏和膝关节等多个组织样本进行精确量化；此外，还通过ELISA方法检测了特异性IgG抗体反应，并通过组织病理学分析评估炎症程度。

实时成像结果揭示了一个明确的感染动态模式：在感染后10-14天，高脂饮食组小鼠表现出显著更高的螺旋体负荷和更广泛的传播范围。在急性高胆固醇血症模型的短期观察中(第1组)，高脂饮食小鼠在感染后10天的螺旋体负荷显著高于对照组(p<0.05)，且受影响区域面积也明显更大(p=0.001)。类似的趋势在慢性高胆固醇血症模型的短期观察中(第3组)也得到了验证，高脂饮食小鼠在感染后12天和14天均显示出更高的螺旋体负荷(分别p<0.001和p<0.05)和更广泛的传播(分别p<0.001和p<0.01)。值得注意的是，这些差异具有暂时性特征，在感染14天和21天后，两组间的差异不再显著，表明高胆固醇主要影响感染的早期阶段。

尽管活体成像在长期观察中未发现组间差异，但更敏感的qPCR检测却揭示了重要发现。在急性高胆固醇血症模型的长期观察中(第2组)，高脂饮食小鼠的内脏脂肪(p<0.001)、脾脏(p<0.01)和膝关节组织(p<0.01)中检测到显著更高的螺旋体数量。慢性高胆固醇血症模型的长期观察中(第4组)，高脂饮食小鼠的内脏脂肪(p<0.05)、心脏(p<0.01)、皮下脂肪(p<0.01)和耳朵组织(p<0.01)中也发现了更高的菌载量。这些结果表明，虽然高胆固醇对感染动态的直接影响主要集中在早期，但它可能通过促进螺旋体在某些组织中的定植而影响长期 persistence。

在机制探讨方面，研究人员排除了抗体反应差异的可能性——高脂饮食组和对照组小鼠在伯氏疏螺旋体特异性IgG抗体水平上没有显著差异。组织病理学分析也显示，两组小鼠在心脏和关节的炎症反应方面没有明显区别。这一发现提示，高胆固醇可能主要通过提供营养支持而非调节免疫应答来影响感染进程。

研究人员在讨论部分深入分析了胆固醇可能影响莱姆病感染的多种机制。首先，高胆固醇环境可能降低建立感染所需的病原体数量阈值，使得更短的蜱虫叮咬时间就足以引发感染。其次，脂肪组织可能为螺旋体提供特殊的生态位，类似于结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)和立克次体(Rickettsia prowazekii)等病原体利用脂肪组织作为持久性感染的避难所。此外，类似于幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)中观察到的现象，伯氏疏螺旋体也可能通过胆固醇-α-葡萄糖基转移酶将宿主胆固醇转化为胆固酰葡萄糖苷，这一修饰可能影响细菌的毒力和免疫逃逸能力。

这项研究的重要意义在于首次在生理相关性更强的饮食诱导高胆固醇血症模型中，系统证明了胆固醇水平对莱姆病感染动态的调节作用。研究结果不仅为理解莱姆病的发病机制提供了新视角，还可能对临床实践产生重要启示——高胆固醇血症患者可能对莱姆病更为易感，且感染后症状可能更为持久。此外，研究结果还提示他汀类等降胆固醇药物可能通过限制螺旋体获取必需胆固醇而发挥辅助治疗作用，这为开发新的治疗策略提供了理论依据。

通过多时间点动态监测和多组织样本分析，该研究全面描绘了高胆固醇对莱姆病感染全过程的影响，为后续研究宿主代谢状态与感染性疾病相互作用的分子机制奠定了坚实基础。这些发现不仅对莱姆病防治具有指导意义，也为理解其他依赖宿主营养的病原体感染机制提供了重要参考。