综述：酒精消耗、营养过度与肝脏脂肪变性药物治疗之间的相互关系：考量与建议

本综述深入探讨了酒精摄入与营养过度在肝脏脂肪变性（MAFLD/MASH）发生发展中的协同作用机制，重点阐述了酒精代谢（ADH/CYP2E1通路）与营养失衡（SREBP-1c/PPAR-α调控）共同导致脂质代谢紊乱（如NADH/NAD+比值升高、de novo lipogenesis增强）的病理生理过程，并评述了n-3 PUFAs、维生素、抗渴求药物等干预策略的应用前景与挑战，为临床防治提供了重要见解。

　　

酒精消耗、营养过度与肝脏脂肪变性药物治疗之间的相互关系：考量与建议

引言

人类酒精使用障碍与营养过度在机制上相互关联。酒精使用障碍患者常伴有必需营养素（如蛋白质、维生素、微量元素）摄入不足。过量酒精摄入还会损害胃肠道对营养物质的吸收。酒精通过酒精脱氢酶（ADH；Km_alcohol = 1 mM）代谢，增加肝脏NADH/NAD⁺比值，扰乱营养利用和中间代谢。此外，细胞色素P450 2E1（CYP2E1）介导的酒精氧化途径（Km = 10 mM）在与肥胖相关的代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）和慢性酒精使用者中均会上调，加剧氧化应激和肝脏代谢功能障碍。CYP2E1在酒精代谢中起关键作用，产生细胞毒性和致癌中间体乙醛。慢性酒精消费和肥胖会诱导CYP2E1表达，其主要位于肝腺泡的中心小叶区（3区），该区域氧张力较低。这种定位，加上CYP2E1驱动的活性氧（ROS）产生，促进了氧化应激并可能加重肝损伤。

值得注意的是，CYP2E1基因敲除小鼠能够抵抗高脂饮食诱导的肥胖，表现出改善的葡萄糖代谢和增强的胰岛素敏感性，并免受酒精性肝损伤。

酒精饮料因文化、社会和宗教原因在全球范围内被消费。在许多国家，啤酒是消费率最高的酒精饮料，其次是葡萄酒和烈酒，男性消费率高于女性。年龄、社会经济地位和教育水平等因素也影响全球饮酒模式。尽管酒精摄入是许多非传染性疾病的可改变风险因素，但其对体重增加、肥胖、代谢综合征和饮食相关疾病的贡献仍然是一个经常被忽视但至关重要的问题。

营养过度已成为全球健康的关键决定因素，并推动了肥胖和代谢疾病的惊人增长。根据世界卫生组织的数据，超过19亿成年人超重，其中超过6.5亿人肥胖。由营养过度、胰岛素抵抗和酒精消费引起的慢性肝病，如MAFLD或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），已成为肝硬化的主要原因之一。近年来，MAFLD的全球患病率估计为32.4%，男性高于女性，使其成为一个公共卫生问题。拉丁美洲患病率最高（44.4%），其次是中东、北非、南亚、东南亚、北美、东亚，西欧最低。关于营养过度，特别是饮食在MAFLD发展中的作用，多项研究已确定，过量摄入（i）总能量；（ii）精制碳水化合物如葡萄糖、蔗糖和果糖（尤其是来自高果糖玉米糖浆）；（iii）脂肪和饱和脂肪酸，以及摄入不足（iv）膳食纤维；（v）水果和蔬菜；（vi）n-3多不饱和脂肪酸（n-3 PUFAs），与肝脏脂肪生成增加和MAFLD的发生相关。令人担忧的是，这种饮食模式在成人、儿童和青少年中都非常普遍。近期的跨学科共识强调了饮食调整在预防和管理MAFLD中的重要性，强调坚持均衡饮食、控制能量摄入、增加蛋白质消费或采用低碳水化合物饮食方法。这些建议优先考虑全谷物、鱼类、海鲜、水果、蔬菜、低脂或脱脂乳制品、植物蛋白和健康脂肪如特级初榨橄榄油。此外，强烈建议减少红肉和加工肉类、饱和脂肪和反式脂肪、超加工食品、添加糖和酒精的摄入。这些饮食指南应作为个性化营养干预的一部分进行定制。

方法论

本综述通过检索PubMed、Web of Science和智利大学图书馆目录等数据库，使用“肝脏脂肪变性”、“酒精与饮食”、“饮食与肝脏脂肪变性”、“营养过度”等关键词，筛选相关文献，旨在探讨酒精消费与营养过度在肝脏脂肪变性发病机制中的相互作用，特别是在MAFLD背景下其预防和治疗的未来研究方向。

酒精摄入对能量代谢和营养状况的影响

相比之下，酒精的热量为7.1 kcal/g，而脂肪为9 kcal/g，碳水化合物和蛋白质约为4 kcal/g。考虑到平均男性每日需要2500 kcal（女性2000 kcal），大量饮酒会增加总能量摄入，使得宏量营养素的能量重要性相对降低。酒精的这种效应与原发性营养不良相关，因为酒精取代了饮食中的其他营养素。

酒精摄入与肝脏脂肪变性发展

脂肪变性是对中度或重度酒精摄入最早且最普遍的肝脏反应，特别是在慢性酒精消费背景下，但急性摄入也能通过激活de novo lipogenesis（DNL）促进肝脏脂肪变性。肝脏脂肪变性的特征是脂肪（主要是甘油三酯，TGs）在肝细胞内过度积累，这种情况通常可通过戒酒逆转。

酒精与饮食：肝脏氧化应激和炎症反应的来源

生物学和医学中的氧化应激概念指的是活性物种（包括活性氧物种ROS、活性氮物种RNS、活性脂质物种RLS和亲电化合物）的过量产生，压倒了身体的抗氧化防御机制，导致氧化还原稳态失衡。这种氧化还原失衡影响细胞稳态的维持或疾病的发展。

饮食与MAFLD的发展

自19世纪中叶农业机械化和食品生产工业化以来，全球食品供应稳步增加，特别是精制谷物、油、肉类、乳制品、糖、盐和加工食品如巧克力、人造黄油和零食。食品供应的增加给人类带来了显著好处，包括一些国家儿童营养不良的减少。

酒精摄入与MAFLD发展的相互作用

前面章节讨论的研究表明，慢性重度酒精消费和高脂饮食（HFDs）均可独立导致肝损伤。值得注意的是，同时暴露于酒精和HFD会显著加剧肝损伤，表明存在协同或增强效应。尽管这种相互作用的精确机制尚不完全清楚，但现有证据表明，营养过度和酒精消费的结合可能通过共享和独特的机制加速肝病的进展。

药物治疗干预

在临床层面，每位酒精成瘾患者的主要目标是保持戒酒，因为这仍然是最重要的预后因素，即使在肝病晚期也能提高生存率和改善临床结果。酒精使用障碍的治疗涉及两种主要方法，心理社会干预和药物治疗。某些药物对肝硬化患者有显著益处，在这种情况下，持续饮酒已明确导致肝损伤。

血液酒精定量及其与脂肪变性的关系

量化血液酒精水平仍然是一个临床挑战。使用的两种主要策略是自我报告的酒精消费和生物标志物。自我报告可能包括每日或每月酒精摄入量、重度饮酒频率和醉酒事件等指标。然而，这些自我报告存在偏差和漏报，导致对其可靠性的担忧。因此，酒精摄入与疾病风险之间的关联可能被低估。

结论

肝脏脂肪变性是饮食脂肪摄入、脂肪组织来源的非酯化脂肪酸（NEFAs）、肝脏de novo lipogenesis、线粒体FA β-氧化和极低密度脂蛋白（VLDL）分泌之间失衡导致的代谢失调的结果。肝脏脂肪变性可由药物因素（如酒精消费）或饮食因素（如营养过度）诱导。酒精通过酒精脱氢酶（ADH）/乙醛脱氢酶（ALDH）途径代谢会增加NADH/NAD⁺比值，而营养过度则通过胰岛素信号传导和转录调节因子（如SREBP-1c和PPAR-α）影响脂质代谢。这两种情况都会导致氧化应激和炎症，共同加剧肝脏脂肪变性和损伤。了解这些复杂的相互作用对于制定有效的预防和治疗策略至关重要。