综述：糖酵解在MASLD发展中的作用：发病机制与治疗策略

本综述系统阐述了糖酵解代谢重编程在代谢相关脂肪性肝病（MASLD）中的核心作用，从肝细胞脂质合成、免疫炎症激活到肝星状细胞纤维化等多维度解析其机制，并聚焦HK2、PFKFB3、PKM2等关键酶靶点的治疗潜力，为开发靶向糖酵调的干预策略提供新视角。

　　

糖酵解的基本概念与过程

糖酵解是葡萄糖在胞质中转化为丙酮酸的核心代谢途径，涉及HK、PFK-1、PK等限速酶。在缺氧条件下，乳酸脱氢酶（LDH）将丙酮酸转化为乳酸；有氧条件下，丙酮酸通过线粒体丙酮酸载体（MPC）进入三羧酸循环（TCA）和氧化磷酸化（OXPHOS）。糖酵解不仅提供能量，其中间产物如葡萄糖-6-磷酸（G-6-P）和3-磷酸甘油酸（3-PGA）还参与磷酸戊糖途径（PPP）和氨基酸合成，调控免疫细胞表型重编程。

糖酵解关键酶

HK2、PFK-1及其调节因子PFKFB3、PKM2是糖酵解的核心调控酶。HK2催化葡萄糖磷酸化，在MASLD患者肝脏巨噬细胞中高表达；PFKFB3生成的果糖-2,6-二磷酸（F-2,6-BP）激活PFK-1，加速糖酵解流；PKM2以四聚体（高酶活）或二聚体（低酶活）形式存在，二聚体可入核参与表观遗传调控，如组蛋白磷酸化。

不同肝细胞中的糖酵解改变

肝细胞中的糖酵解改变

肝细胞占肝脏体积80%，其糖酵解增强通过mTORC1/SREBP-1c通路促进新生脂肪生成（DNL）。葡萄糖激活碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP），上调肝型丙酮酸激酶（L-PK）表达，促进丙酮酸生成和乙酰-CoA积累，进而合成脂肪酸。果糖则通过胰岛素非依赖途径直接激活ChREBP和SREBP1c，强烈促脂生成。

选择性胰岛素抵抗表现为门静脉周围（PP）区IRS1/2下调导致糖异生抑制失效，而中央静脉周围（PC）区IRS1高表达增强PI3K/Akt/mTORC1信号，促进糖酵解和DNL。糖酵解增强还导致线粒体活性氧（ROS）积累，抑制脂肪酸氧化（FAO），加剧脂质沉积。乳酸通过单羧酸转运体（MCT1/4）积累，可能诱发乳酸酸中毒。

在肝细胞癌（HCC）中，Warburg效应显著，Akt2上调HK2和PKM2促进有氧糖酵解；c-MYC与SREBP1协同增强糖酵解和DNL，而p53激活则抑制GLUT1/4和HK2，逆转肿瘤表型。

巨噬细胞中的糖酵解改变

肝脏巨噬细胞（包括Kupffer细胞）在MASLD中向促炎M1表型极化，依赖糖酵解满足能量和生物合成需求。Toll样受体（TLR）信号通过MyD88/TRIF增强糖酵解和TCA循环，激活ATP-柠檬酸裂解酶（Acly），促进组蛋白乙酰化，上调CXCL1、IL-6等炎症因子表达。

乳酸通过MCT进入巨噬细胞，诱导组蛋白乳酸化（如H3K18la），激活NLRP3炎症小体和IL-1β分泌；PKR磷酸化进一步促进NLRP3活化。PKM2通过miR-122-5p下调、FSTL1/HSPA12A稳定二聚体形式，经JMJD5/Src通路入核，与HIF-1α协同增强糖酵解基因和IL-1β转录。值得注意的是，GPR3激活通过β-arrestin2–PKM2复合物增强糖酵解，反而抑制肥胖相关炎症。

肝星状细胞中的糖酵解改变

静止态HSC激活后转化为肌成纤维细胞，其糖酵解通量和葡萄糖转运能力显著增强。组蛋白甲基转移酶（G9a）、DNA甲基转移酶1（DNMT1）和Suv39h1通过招募HIF-1α至HK2启动子，促进糖酵解，支持细胞增殖、迁移和胶原合成。抑制糖酵解和OXPHOS可减弱HSC活化和肝纤维化。

T细胞中的糖酵解改变

Th17细胞分化依赖mTORC1驱动的糖酵解，提供能量和IL-17合成前体；Treg细胞则依赖AMPK调控的FAO。MASLD中Th17/Treg比例升高，浸润的炎症性肝脏CXCR3+Th17（ihTh17）高表达PKM2，其核转位增强HIF-1α/STAT3介导的IL-17转录，促进炎症。特异性敲除Th17细胞PKM2可减轻MASLD严重度。

胆管上皮细胞中的糖酵解改变

游离脂肪酸（FFA）调控E2F转录因子家族，使BEC代谢向糖酵解转变，转化为增殖性肝祖细胞；TGF-β通过Jag1/Notch或Hippo/YAP通路诱导肝细胞表达Sox9，重编程为导管反应表型。Notch/mTOR和Hippo/AKT交叉对话上调SREBP-1c，增强糖酵解和脂生成。

糖酵解介导的细胞间通讯

肝细胞中Selenoprotein W（SelW）通过PKM2核转位诱导线粒体凋亡和焦亡，释放mtDNA和NLRP3颗粒，巨噬细胞内化后激活cGAS-STING通路促炎极化；HSC内化NLRP3颗粒后激活，依赖糖酵解增殖。巨噬细胞TM4SF5促进GLUT1膜转位，增强糖酵解和IL-6分泌，诱导肝细胞产生CCL20/CXCL10，极化M0巨噬细胞为M1表型，形成正反馈循环。中性粒细胞胞外陷阱（NET）通过TLR3/COX-2/PGE2轴激活HSC糖酵解，支持纤维化；活化HSC通过Col1a1-硬度-TAZ通路促进HCC发生，癌细胞依赖有氧糖酵解维持恶性行为。

糖酵解介导的器官间通讯

肠道菌群失调后脂多糖（LPS）易位，通过TLR4激活肝脏巨噬细胞糖酵解和炎症；胆汁酸通过法尼醇X受体（FXR）抑制ChREBP/HNF4α和L-PK表达，抑制糖酵解，但高浓度胆汁酸激活炎症和纤维化细胞。脂肪组织分泌的神经调节蛋白4（Nrg4）通过ErbB3/4抑制LXR/SREBP-1c，减轻肝脂肪变性；瘦素在肥胖中增强Kupffer细胞对内毒素敏感性，促糖酵解和MASH进展。胰腺β细胞在高糖/FFA刺激下分泌胰腺衍生因子（PANDER），与胰岛素协同促进肝糖异生和糖酵解，加剧肝脂肪变性。

靶向糖酵变的抗MASLD策略

靶向PKM2的化合物如TEPP-46促进其四聚化，抑制核转位和炎症因子产生；Anx A5通过结合PKM2减轻炎症；地高辛抑制PKM2/HIF-1α通路；雷公藤红素共价修饰PKM2抑制糖酵解；拉帕醇抑制Kupffer细胞PKM2磷酸化。SGLT2i（如达格列净）下调巨噬细胞PFKFB3，促进M2极化；吲哚衍生物lanifibranor（IVA337）抑制SREBP1c转录活性，进入III期临床试验；大蒜外泌体miR-396e抑制PFKFB3表达。HK2抑制剂2-DG抑制Th1/Th17分化，但需外泌体靶向递送以降低心脏毒性。他莫昔芬通过肠道HIF-1α增强糖酵解和屏障功能；延胡索乙素（THP）调控AMPK–SREBP-1c–Sirt1轴，促进FAO；藤茶减少丙酮酸、G-6-P等糖酵解中间产物积累。

结论与展望

糖酵解重编程整合MASLD中脂质合成、炎症、纤维化和癌变过程。单细胞RNA测序显示糖酵解在肝细胞和成纤维细胞中最活跃，与炎症区域空间共定位。靶向糖酵变酶（如PKM2四聚化激活剂）可特异性调控免疫代谢，但需开发肝细胞特异性递送系统（如GalNac偶联）以避免全身免疫抑制。糖酵解相关代谢物（乳酸、LDHA）作为生物标志物的临床转化仍需大规模验证。