综述：解析药理学（Resolution Pharmacology）：现状与治疗前景

本综述系统阐述了解析药理学（Resolution Pharmacology）这一新兴领域的最新进展，强调通过靶向炎症消退（Resolution）的内源性主动机制（如促消退介质（SPM）、受体（FPR2、MC1等）开发新型疗法，为慢性非消退性炎症疾病（如类风湿关节炎（RA）、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病（AD）等）提供创新治疗策略。文章指出，与传统抗炎药（如NSAIDs、生物制剂）相比，基于消退机制的药物有望实现疾病无关（Disease-independent）的广泛应用，并具有更好的安全性。

　　

I. 引言

十年前，我们首次提出了“解析药理学”（Resolution Pharmacology）这一术语，旨在强调将炎症反应消退阶段的基础生物学转化为创新药物发现方法的巨大潜力。传统上，抗炎药物的开发主要聚焦于阻断或抑制特定促炎介质（如细胞因子）的作用，而忽略了人体内用于主动消退炎症的50%的功能机制。我们预测，基于人体消退急性炎症的方式（介质、靶点、通路）的疗法将避免严重的副作用，从而实现更好的患者获益，本质上是一种个性化医疗。

过去十年的一系列发现增进了我们对炎症反应的理解，有两个重要的认识：首先，炎症反应是人体的一种基本反应，是拯救生命的，不应被妖魔化。其次，实际上人类可能患有的每一种疾病都包含一个炎症成分。这种“特异性权重”可能因疾病而异，但炎症介质和靶点通常从病因学角度来看是相关的。这意味着控制特定炎症反应的药物可能在多种疾病环境中有益。如今，我们报告了一个热烈的治疗前景，并预测创新的药物将在不久的将来问世，既为患者带来益处，也为医生提供新的药物来临床管理影响我们社会的慢性疾病。

II. 解析药理学的支柱

2007年的一篇综述被认为是炎症消退概念的起点，该概念汇集了由介质/受体激活以终止炎症反应的不同机制簇。此前，急性炎症反应的终止被认为是被动的，主要是由于促炎分子的缺失（通过分解代谢或自发失活）。这种被动熄灭的观点产生了一个主要的药理学后果：要控制炎症，只需阻断促炎分子的作用即可。

2007年的综述提出了不同的视角，即急性炎症通过促消退通路的功能和促消退受体的参与而主动消退。炎症消退的主动性质催生了两个主要考虑因素：第一个与发病机制有关，虽然主动消退解释了急性炎症反应在时间和空间上的严格控制，但其缺失或缺陷性参与至少有助于慢性炎症的形成。第二个与药理学有关，并构成本文的基础：就抗炎治疗的发展而言，我们只利用了炎症生物学的50%，忽略了对确保其自然终止至关重要的大部分内容。

在此，我们提出了急性炎症反应的第三种观点：炎症发作至峰值和峰值至结束阶段之间存在紧密的相互联系；实际上，这是一个从开始到结束都由炎症介质和消退介质协同作用带来的单一现象。有证据表明，所谓的促炎介质和促消退介质实际上是相互关联的炎症介质，它们在相互表达和功能上完全整合。基于这些介质的生物学特性，药学家必须设计治疗机会：到目前为止，只有阻断特定介质的方法已被转化为人类获益。

解析药理学的三大支柱概念是：内源性消退机制易发生失调；消退药理学是疾病无关的，即可广泛应用于多种疾病；消退机制是可药用的。

III. 内源性消退机制易发生失调

过去，当炎症反应的终止被理解为被动过程时，只能认为炎症的持续表明促炎刺激的持续。然而，对消退的主动和调节性质的接受改变了这一观点，我们现在认为炎症的持续也可能是内源性促消退机制失败的结果。这一概念已在各种疾病状态中被直接提出和研究。

在类风湿关节炎（RA）中，滑膜成纤维细胞保持高度活化状态，导致与免疫细胞持续相互激活，致使关节内消退失败。这种无法消退与稳定的表观遗传变化有关，这些变化将成纤维细胞锁定在永久的促炎状态。因此，成纤维细胞已成为促进消退的重要细胞靶点。

AnxA1基因敲除小鼠在爪水肿和炎症性关节炎模型中表现出更高的炎症反应。在另一种形式的关节炎症——尿酸钠晶体诱导的小鼠痛风模型中，缺乏annexin A1的小鼠出现更严重的炎症和消退延迟，这表明内源性促消退介质的失败可直接导致或加剧疾病。同样，缺乏AnxA1受体Fpr2的小鼠在自身消退的血清转移诱导关节炎模型中表现出加重的炎症和与野生型小鼠相比延迟的消退。缺乏12/15脂氧合酶（Alox15^-/-）的小鼠在两种实验性关节炎模型中表现出不受控制的炎症和更明显的组织损伤，这些效应与促消退脂氧素A₄（LXA₄）水平较低有关。

动脉粥样硬化是另一个与缺陷性消退相关的领域。炎症是动脉粥样硬化的一个主要特征。尽管他汀类药物等典型治疗可调节血脂异常，但即使低密度脂蛋白（LDL）水平受控，炎症过程仍然持续，导致心血管事件风险增加。有研究提出，促消退介质如消退素D1（RvD1）和促炎分子白三烯B₄（LTB₄）的产生失衡决定了动脉粥样硬化是否会消退。动脉粥样硬化中由于凋亡细胞上“别吃我”信号CD47的表达增加，导致缺陷的胞葬作用（efferocytosis），使得死亡细胞在动脉粥样硬化病变内积聚，加剧血管炎症和斑块破裂的风险。

类似地，我们最近提出，衰老细胞清除缺陷也代表了一种消退失败。与凋亡细胞清除类似，有效且及时地清除衰老细胞对于防止衰老细胞释放的持续性衰老相关分泌表型（SASP）的有害影响是必要的，这将阻止组织稳态的恢复。

其他心血管疾病，如心肌梗死或心房颤动，也与缺陷性消退有关。RvD1可以影响心肌梗死后的结局。在实验性败血症中，AnxA1缺失小鼠在注射脂多糖后1-2小时产生较低水平的TNF-α和白细胞介素（IL）-1β，而在对照组动物中这些细胞因子表达水平在较晚时间点仍然很高，此时已消退。换句话说，AnxA1的缺失从炎症反应一开始就导致了不匹配的炎症反应。

IV. 解析药理学是疾病无关的

A. 消退作为通用药物靶点

经典的靶向炎症的药物，如非甾体抗炎药（NSAIDs）或糖皮质激素，是非特异性的，可用于广泛的疾病和状况。同样，更新颖、更复杂的抗炎药物，如生物制剂，仍然靶向所谓的促炎阶段，通过阻断各种介质如白细胞介素或趋化因子的作用。尽管在不同疾病中的有效程度可能不同，但它们仍然在很大程度上对特定疾病或器官系统是非特异性的。

根据本文提出的消退综合观点，促进解析药理学也将是靶向由多种应激源诱导的、发生在多系统器官中的炎症反应的通用方法。来自使用炎症性疾病动物模型进行的几项不同研究的证据支持这一点，在这些模型中测试了促消退疗法，以及调查这些新药应用于具有炎症成分的疾病的潜在应用的人类临床研究也提供了证据。

B. 易受解析药理学影响的疾病和状况

早期关于存在主动促进炎症消退的内源性分子的迹象来自使用简单体内研究模型的研究。一个值得特别考虑的研究模型是酵母聚糖诱导的小鼠腹膜炎模型。该模型帮助研究人员：i）识别参与促进消退的新内源性分子；ii）阐明这些反应的细胞介质；iii）理解炎症-消退机制的动力学；iv）测试促消退药物的治疗效果；v）建立参数（即消退指数），从而可以量化消退反应并评估和比较促消退疗法。

然而，疾病的转化模型已被迅速采用并应用于消退机制及其治疗应用的研究。可能作为促消退疗法适应症的健康障碍包括与自身免疫性疾病、心血管相关疾病、纤维化和伤口愈合、代谢紊乱、微生物炎症或与神经炎症相关的疾病等相关的慢性炎症。

促消退策略在解决关节炎和关节炎症方面已得到广泛研究。例如，化合物AT-01-KG，一种合成的LXA₄模拟物，在痛风性炎症模型中显示出疗效，而各种基于黑皮质素（melanocortin）的化合物已在模拟RA急性发作的K/BxN血清转移小鼠模型中进行了评估。

心血管和代谢疾病也易受促消退策略的影响。例子包括动脉粥样硬化，在使用RvD1、RvD2和LXA₄治疗后得到改善；使用AnxA1模拟物RTP-026治疗心肌梗死；以及使用RvE1治疗败血症诱导的心肌功能障碍和与肥胖相关的代谢改变。

大量动物模型研究也阐明了促消退疗法治疗多种神经系统疾病的潜力。这些包括帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化（ALS）、脊髓损伤、术后神经炎症、纤维肌痛、疼痛以及与唐氏综合征、癫痫和多发性硬化症相关的炎症。

促消退策略的积极结果也在微生物或病毒感染性疾病或模型中观察到，如牙周病、牙髓再生、牙龈炎症、皮肤伤口感染、细菌性角膜炎、COVID后综合征或囊性纤维化。

我们提出消退靶点在某种程度上是非特异性的，使得解析药理学成为潜在治疗多种炎症性疾病的可行的治疗选择。因此，每种病理状况可能易受多种方法的影响，并可通过靶向多种介质或通路进行治疗和控制。

V. 可药用的解析策略

有充分的证据表明消退介质和通路的调节和调控特性，通常通过基因敲除小鼠策略或使用特定促消退受体的拮抗剂产生。因此，当给定的消退机制失活或参与不足时，实验性的急性和慢性炎症反应会过度和/或延长。在本节中，我们从丰富的临床前证据转向有限的临床证据，然后聚焦于介导和受体靶点的例子，这些靶点与正在开发中的促消退化合物相关。

在讨论具体通路之前，需要补充几点说明。首先，与普遍看法相反，消退介质在循环或特定组织中可能会增加：这可能是我们身体试图避免宿主反应过度的一部分。然而，较高的水平并不表示促致病作用。第二个说明是，与经典药理学相反，消退激动剂及其相关受体并不遵循阴阳关联。实际上，有实验证据表明，促炎（IL-1β）和抗炎（地塞米松）分子都能诱导促消退蛋白AnxA1的表达。

众所周知，在该领域，消退激动剂会产生钟形浓度或剂量反应。这些生物学检查点 underpins 促消退介质的调节和调控特性以及促消退药物可能的“生理学”特征。这些固有的细胞检查点，虽然其分子机制尚不清楚，但可以解释促消退疗法缺乏免疫抑制效应的原因。

关于快速耐受性（tachyphylaxis）或重复用药后生物学效力迅速下降的问题，我们的观点是，从事促消退药物开发的化学家和药理学家应该意识到这种可能性，并在实验系统中进行测试。促消退受体靶点的快速循环不会导致快速耐受性。同样，开发I期和II期试验的临床专家必须考虑这个问题并进行测试。

在覆盖了炎症消退概念的发展以及大量临床前数据如何塑造这些概念之后，我们希望讨论在人类疾病中量化消退介质的研究。然而，我们必须承认人类数据的缺乏。事实上，虽然细胞因子通过简单的多重分析在几乎每个临床试验中都被测量，但炎症消退的介质长期以来一直被忽视，根本没有被测量。这种极简主义方法极大地阻碍了该领域科学的发展和转化。质谱分析方案或消退介质ELISA的普及使得最近能够从健康志愿者和患者那里获取数据，并在特定的II期试验中进行定量分析。

接下来，我们提供关于特定消退通路的人类数据证据，然后讨论与之相关的药物开发机会，明确倾向于临床试验和人类分析。我们试图全面并关注这一广泛的研究领域，但我们承认下面讨论的介质、靶点及其治疗发展绝非详尽无遗的列表。

A. 膜联蛋白A1（Annexin A1, AnxA1）和FPR2激动剂

人类生物学

AnxA1/FPR2对已被证明是控制消退机制的基本通路，这一结论基于多个课题组报告的研究。关于人类数据，首次表明AnxA1改变的研究涉及肺部病理学。据报道，哮喘患者支气管肺泡灌洗液中该蛋白被降解，囊性纤维化患者鼻上皮细胞中AnxA1的缺失和降解是该病的一个主要特征。最近，发现ANXA1基因缺陷与儿童喘息之间存在遗传关联。

在感染和炎症环境中，患有严重登革热病（出血型）的患者血液中AnxA1水平较低，而在川崎病中，出现冠状动脉瘤（该急性系统性血管炎最严重的形式）的患者血清AnxA1水平显著降低。

在心血管疾病方面，有报道称冠心病患者循环中性粒细胞表面AnxA1表达更高。一项针对平滑肌细胞的蛋白质组学研究发现在无近期急性脑血管症状的患者斑块来源的平滑肌细胞中AnxA1水平较高，而在有症状的患者中量化到较低水平；这种不同的水平可以调节这些细胞释放细胞因子。同样的指征来自人类急性主动脉夹层的研究，这是一种发病率和死亡率很高的危及生命的疾病；在此，主动脉组织标本分析显示，呈现活化（合成）表型的血管平滑肌细胞中ANXA1基因表达降低，伴随炎症介质产生增加和基质金属蛋白酶释放。

也有一些情况下，AnxA1（蛋白或基因产物）在病理环境中相对于生理环境是升高的。我们认为，表达或较高表达可能并不直接表示致病作用，而可能是我们身体试图纠正初现的病理的一部分。这种尝试可能受挫或部分受挫，因为如果没有促消退介质可能提供的“刹车”，病理将会加剧。

在脂肪肝疾病中，肝活检中AnxA1蛋白表达与疾病严重程度呈负相关。这一观察结果随后推动了临床前药理学研究，其中长期递送AnxA1全长蛋白可减轻非酒精性脂肪性肝炎向纤维化的演变。我们注意到急性胰腺炎也有类似模式。在此，中度重度（20例患者）和重度疾病（10例患者）患者血细胞中AnxA1表达高于对照组样本（32例）和轻度疾病患者样本（57例）。AnxA1的增加主要归因于其在循环中性粒细胞中的表达。这种模式的“受挫性”通过补充的临床前实验揭示：在此，AnxA1基因敲除小鼠在 distinct 实验性疾病模型中对胰腺损伤更易感，全身炎症指数更高。相反，递送AnxA1肽模拟物可提供组织保护并调节胰腺外炎症的程度。

对多发性硬化症患者（10例）的初步分析显示，血浆AnxA1水平显著降低，与对照组相比降低80-90%。

关于AnxA1的受体靶点，即甲酰肽受体2或FPR2，在其核心启动子中发现了一个单核苷酸突变（A>G），该突变降低了FPR2启动子活性体外，并与其亲属或表达野生型等位基因的健康志愿者相比，其循环中性粒细胞中蛋白和mRNA表达量降低三到十倍相匹配。最后，有证据表明自闭症患者FPR2 mRNA更高，作者将其与这些患者可能存在的更高程度的炎症联系起来。

解析药理学

这项研究的转化进展缓慢。一旦确定AnxA1的N端结构域是药效团， several peptides spanning different amino acids of this region of the protein have been tested in several in vitro and in vivo assays。然而，唯一在人体中测试的AnxA1衍生物是RTP-026，一种合成肽，其序列更长；它属于一组经过修饰以更好地抵抗丝氨酸蛋白酶介导的蛋白水解的肽。RTP-026已成功完成I期研究，现已进入针对急性心肌梗死的II期试验。RTP-026的一个重要特征在于其效力更接近母体蛋白，以及其对人和鼠FPR2的选择性：该分子在10至100 nM的浓度范围内激活这种促消退受体。

发现AnxA1的受体靶点是FPR2，也是促消退脂质LXA₄的受体，最初称为ALX，开启了对这种GPCR真实性质的认识。有证据表明，配体偏向信号传导可能是FPR2复杂效应的原因。

小分子FPR2激动剂领域相当活跃。这里我们关注用FPR2激动剂进行的临床研究。首次成功的转化是由Actelion公司及其分子ACT-389949实现的。该化合物对人FPR2具有高度选择性，并在健康志愿者中进行了两项I期临床试验。作者指出，在健康受试者中，ACT-389949的给药是安全且耐受性良好的。然而，试验显示重复给药后出现快速耐受，通过循环IL-10释放减弱表现出来。对单核细胞上FPR2表面受体水平的评估显示，化合物靶向的受体持续内化，伴随循环中促炎和抗炎细胞因子（IL-6、IL-8、MCP-1、TNF-α和IL-10）水平调节的丧失。

另一种FPR2激动剂由Kyorin Pharmaceuticals开发并授权给Bristol Myers Squibb，即化合物BMS-986235（也称为LAR-1219）。BMS-986235引发了显著的促消退特性，包括调节促炎细胞因子释放和将巨噬细胞极化为修复表型。这些药效学效应 underpinned BMS-986235在心肌梗死和射血分数降低的心力衰竭模型中的功效。重要的是，同一作者通过表征受体循环动力学，为ACT-389949和BMS-986235的不同药理学提供了令人信服的分子解释。因此，虽然ACT-389949添加到表达FPR2的细胞中会导致快速且持续的受体内化，并且受体通过泛素化途径被分解代谢，但BMS-98639的添加会引起时间依赖性的快速受体内化，使得FPR2在60至90分钟后重新出现在细胞表面。这种差异是由于使用任一种化合物后，受体激活后参与了不同的β-抑制蛋白（β-arrestin）。BMS-986235已在健康志愿者中进行了安全性I期试验，预计将针对心脏病发作患者进行II期试验。

基于LXA₄结构的药物发现项目也已进行。针对FPR2激动剂在临床前环境中可获得的大量数据集可能会开启除上述讨论或目前正在研究之外的药物开发途径。

B. 血管紧张素1-7（Angiotensin 1-7, Ang1-7）和MAS1受体

人类生物学

肾素-血管紧张素系统（RAS）是众所周知的血压调节核心通路。最近，通过激活损伤上调的MAS1原癌基因（一种属于A类孤儿家族的G蛋白偶联受体），RAS激活的保护性和再生性效应得到认识。使用精炼的分析方案，已经可以量化这些肽在11名健康志愿者和3名接受肾脏透析的患者血液中的含量。作者在健康受试者中检测到浓度为1至10 pM的Ang1-10和Ang1-8，而Ang1-9、Ang1-7和Ang1-5在14个样本中的任何一个均未检测到。ACE2将血管紧张素II（Ang1-8）转化为血管紧张素1-7（Ang1-7），后者是Ang1-8的功能性拮抗剂，具有血管舒张、抗增殖、抗血管生成和抗炎特性。一项静脉注射人重组ACE2的开放性临床研究证明，包括Ang1-7、Ang1-8和Ang1-5在内的肽类通过液相色谱-串联质谱法量化后有所增加。

显然，血液中的检测可能仅部分相关，因为组织保护分子应该在损伤部位产生并存在。此外，多项研究强调了抑制有害组织RAS通路或激活保护性组织RAS通路后产生的积极效应：这些有益结果已在心血管、炎症和自身免疫性疾病环境中得到证实。与本讨论相关的是保护性组织RAS通路，该通路以血管紧张素II 2型受体（AT2R）为中心，加上ACE2产生Ang1-7，然后激活MAS1。起始介质仍然是血管紧张素II，一种血管收缩剂，当它刺激病理通路时可能发挥病理机制，或在刺激血管紧张素II 2型受体时发挥保护作用。Mauro Teixeira及其同事的原始研究报告了Ang1-7的抗炎和抗关节炎作用。随后，同一研究人员证明了七肽真正的促消退药理学，通过促进关节炎和哮喘中多形核细胞凋亡和巨噬细胞对凋亡细胞的胞葬作用。许多这些生物学特性依赖于MAS1受体的激活，该受体在鼠和鼠细胞及组织以及人中性粒细胞和嗜酸性粒细胞上均有表达。Ang1-7/MAS1通路的药理学特性最近已被综述。总之，这项丰富的工作为开发Ang1–7类似物或MAS1小分子激动剂提供了科学背景。

由于Ang1–7刺激基质合成并同时减少骨吸收性细胞因子，总体上产生更高的骨保护素（OPG）与RANK配体比率，因此在骨疾病方面具有药理学潜力。这些观察结果的转化发生在牙周病的背景下，其中人牙龈样本中含有比发炎牙龈样本更高水平的保护性组织RAS通路组分。临床前研究令人信服地表明Ang1-7在传染病模型中具有有益作用，其中存在调节宿主反应以增强与抗生素的协同效应的能力。

解析药理学

Aclerastide（或NorLeu³-Angiotensin1-7）通过加速愈合过程产生组织保护作用，如在一系列临床前模型中改善糖尿病足溃疡的组织愈合所示。在一项针对77名患者的II期临床试验中，aclerastide显著加速了糖尿病足溃疡的愈合（中位愈合时间从安慰剂组的22周减少到8.5周）。这些有益效应归因于增加了i）祖细胞增殖，ii）血管化，iii）胶原沉积，和iv）再上皮化。然而，这些效应在随后针对糖尿病足底溃疡患者进行的III期试验中未得到证实。从机制上讲，在较大的研究中失败可能是由于化合物通过释放活性氧和基质金属蛋白酶产生的不良效应。仍需证明这些效应是脱靶效应还是也发生在MAS1激活下游。无论如何，虽然需要更多的研究，但像aclerastide这样安全的MAS1激动剂的可用性可以实现这项工作的有效转化，也许适用于伤口愈合以外的临床适应症；例子可以是，仍然是局部应用，皮肤病理和肺部感染性疾病。

其他利用RAS系统（主要是保护性组织RAS轴）的治疗方法最近已被综述。值得在此回顾的是Ang1-7的口服制剂（封装到羟丙基-β-环糊精中），该制剂已在一项随机临床试验中进行了测试：这种治疗通过降低血液中TNF-α水平和产生镇痛作用，在人类运动后肌肉损伤中显示出有希望的效果。目前正在进行的这项工作以肽模拟物CGEN856S（来自Compugen）为代表，它是一种MAS1激动剂，可对抗实验性梗死，以及非肽激动剂AVE0991。

C. 黑皮质素受体激动剂

人类生物学

黑皮质素受体（MCRs）形成一个由五种GPCRs组成的家族，具有显著的同源性但功能作用却显著不同。MC₁在黑素细胞中控制皮肤色素沉着，而MC₃和MC₄在大脑中调节食欲。肾上腺上的MC₂激活诱导皮质醇释放，而外分泌腺中发现的MC₅调节皮脂产生。事实上，五种MCRs中的每一种都具有作为治疗靶点的价值，并且目前正在针对不同的适应症对所有受体进行临床前和临床研究工作。这些受体由内源性黑皮质素肽激动剂（ACTH、α-、β-和γ-黑素细胞刺激素，MSH）刺激，但MC₂除外，它仅由ACTH激活。对于解析药理学而言，受体MC₁和MC₃似乎更为突出，因为它们在免疫细胞和其他相关细胞类型（如成纤维细胞）中的表达。报道的黑皮质素的促消退作用包括增加胞葬作用和小鼠腹膜炎中消退的加速。长期以来影响该领域进展的一个限制是缺乏真正选择性的抗体用于在细胞和组织中实验检测这些受体，这是影响GPCR研究的普遍问题。另一个同样阻碍科学家更好定义MCRs作为靶点的限制是激动剂（包括内源性和合成）普遍的非选择性特征。那么，如果能够可靠地确认其他MCRs如