STAT3/S100A6/P53/SLC7A11轴通过调控髓核细胞铁死亡和细胞外基质代谢介导椎间盘退变的机制研究

本研究首次揭示了STAT3/S100A6/P53/SLC7A11信号轴在椎间盘退变（IVDD）中的关键作用。该轴通过转录调控S100A6表达，促进P53核转位抑制SLC7A11，进而诱发髓核细胞铁死亡（ferroptosis）和细胞外基质（ECM）代谢异常，为IVDD的靶向治疗提供了新策略。

　　

Highlight

背景

椎间盘退变（IVDD）可能与年龄相关，并且是评估下腰痛（LBP）患者时常见的现象。然而，IVDD背后的具体分子机制仍未完全阐明。

目的

本研究旨在收集来自人类椎间盘（IVDs）不同退变阶段的髓核（NP）组织样本。利用高通量蛋白质组学和生物信息学分析，我们试图识别与IVDD相关的枢纽基因，阐明其功能机制，并为IVDD的精准治疗提供潜在的分子靶点和理论基础。

研究设计

一项体内和体外研究。

方法

我们对人类髓核（NP）组织样本进行了质谱分析，并应用生物信息学技术筛选和识别与IVDD相关的枢纽基因，随后进行富集分析以推断其功能机制。接着，我们采用全面的分子生物学和遗传学方法，验证了关键枢纽基因S100A6在铁死亡和细胞外基质（ECM）代谢中的调控作用。这些研究在三种实验模型中系统地进行：人类NP组织标本、髓核细胞（NPC）培养物以及条件性S100A6基因敲除小鼠。

结果

我们的数据表明，在IVDD过程中，S100A6的表达通过STAT3的转录调控而增强。在NPCs中，S100A6与P53的相互作用不仅促进了P53的表达，还增强了其磷酸化和核内积累。P53一旦进入细胞核，便会抑制SLC7A11的转录，从而促进NPCs的铁死亡和ECM的降解。在小鼠中敲除S100A6可减轻IVDD的进展。

结论

STAT3/S100A6/P53/SLC7A11轴在调控NPCs的铁死亡和ECM代谢中起着关键作用，为治疗IVDD提供了有前景的治疗靶点。