综述：肺中的自噬：稳态的守护者还是疾病的驱动者

本综述系统探讨自噬在肺稳态维持与疾病发展中的双重作用，强调其细胞特异性、时空动态性与微环境依赖性，为靶向自噬（Autophagy）的治疗策略（如mTORC1/AMPK调控、TFEB激活、选择性自噬靶向技术AUTACs/ATTECs）提供精准医学视角，对慢性阻塞性肺病（COPD）、特发性肺纤维化（IPF）、肺癌（NSCLC）等呼吸系统疾病的机制研究与临床转化具有重要指导价值。

　　

自噬通路及其在肺中的药理调控

自噬是一种溶酶体导向的回收程序，通过降解受损细胞器、错误折叠蛋白和细胞内病原体维持肺稳态。其调控核心依赖于mTORC1和AMPK的拮抗作用：营养充足时mTORC1抑制ULK1复合物，能量匮乏时AMPK激活ULK1并抑制mTORC1。自噬过程包括自噬噬体形成（依赖ULK1、VPS34复合物、ATG蛋白介导的LC3脂化）、货物选择（通过p62、NBR1等受体）以及自噬溶酶体融合（依赖STX17-SNAP29-VAMP8 SNARE复合物和HOPS拴系复合物）。溶酶体酸化和水解酶（如组织蛋白酶B/D/L）完成降解，转录因子TFEB/TFE3协调自噬与溶酶体基因表达。活性氧（ROS）通过调控AMPK、ATG4氧化、JNK-BECN1互作和PINK1稳定性精细调节自噬流。

选择性自噬模式

选择性自噬通过特异性清除受损组分维持细胞平衡，包括：

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  线粒体自噬（Mitophagy）：经PINK1-Parkin或BNIP3/NIX通路清除功能失调的线粒体，限制氧化应激。
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  内质网自噬（ER-phagy）：由FAM134B、RTN3等受体介导，清除冗余或损伤的内质网。
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  聚集体自噬（Aggrephagy）：依赖p62/NBR1降解蛋白聚集体。
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  脂噬（Lipophagy）：调控脂滴代谢，维持能量平衡。
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  异源自噬（Xenophagy）：清除胞内病原体（如沙门氏菌、李斯特菌）。
  此外，铁自噬（Ferritinophagy）、核糖体自噬（Ribophagy）和核自噬（Nucleophagy）等特殊形式进一步扩展了自噬的适应性功能。

正常肺稳态中的自噬

自噬在肺泡上皮细胞、巨噬细胞、club细胞和血管内皮中活跃发挥保护作用：

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  肺泡巨噬细胞：自噬清除吞噬货物和受损线粒体，限制ROS积累和IL-1β/TNF-α产生，维持免疫平衡。
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  肺泡II型上皮细胞（AT2）：自噬调控表面活性物质稳态，防止内质网应激和肺泡塌陷。
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  多纤毛上皮细胞：线粒体自噬维持线粒体功能与纤毛摆动，保障黏液清除能力。
  发育期自噬支持肺泡化与上皮分化，而衰老伴随自噬流下降，导致器官损伤累积和感染易感性增加。

肺疾病中的自噬

慢性阻塞性肺病（COPD）

香烟烟雾通过sestrin-AMPK信号急性激活上皮自噬，早期线粒体自噬清除受损线粒体并抑制cGAS-STING/NLRP3炎症体。长期暴露导致溶酶体功能瓶颈（p62积聚、泛素化货物堆积），伴随内质网应激和细胞衰老。巨噬细胞异源自噬缺陷与溶酶体酸化不足加剧细菌滞留和慢性炎症。过度PINK1-Parkin通路激活可能诱导线粒体过度清除和RIPK1/RIPK3/MLKL依赖的坏死性凋亡，促进肺气肿病理。遗传变异（ATG5、ATG16L1）与COPD易感性相关，治疗策略需侧重恢复TFEB驱动的溶酶体生物合成。

特发性肺纤维化（IPF）

自噬在AT2细胞和成纤维细胞中受抑制：TGF-β激活mTORC1，抑制ULK1启动，促进胶原翻译与凋亡抵抗。p62积累导致错误折叠表面蛋白滞留，通过p62-NF-κB-Snail轴驱动上皮-间质转化（EMT）。衰老通过USP13下调 destabilize Beclin1，加剧纤维化。恢复自噬流（如雷帕霉素、二甲双胍）可逆转促纤维化程序，但需平衡上皮应激与免疫监测。

急性肺损伤（ALI）/急性呼吸窘迫综合征（ARDS）

自噬及时激活限制cGAS-STING和NLRP3信号，维持屏障完整性并支持修复。脓毒症中，线粒体自噬清除损伤线粒体，抑制mtDNA释放和IL-1β/IL-18产生。内皮细胞自噬保障eNOS偶联和屏障功能，间充质干细胞囊泡通过自噬激活促进IL-10分泌与组织修复。溶酶体酸化受损或中性粒细胞胞外陷阱（NETs）积聚可放大损伤，需时序性、流能力强的自噬激活而非非选择性诱导。

哮喘

IL-4/IL-13激活上皮细胞自噬支持黏蛋白生物合成，但抗原呈递细胞（如树突细胞）自噬被抑制，延长抗原呈递和Th2 priming。嗜酸性粒细胞和肥大细胞效应功能依赖自噬，ORMDL3通过自噬依赖性ER应激程序抑制肥大细胞活化。微生物信号耦合巨噬细胞自噬与NLRP3/Th1/Th17反应，与类固醇耐药相关。治疗需表型引导，避免溶酶体药物损害抗原处理。

肺部感染

干扰素γ（IFN-γ）通过p62/NDP52/OPTN激活异源自噬，促进吞噬溶酶体融合与病原体清除。但结核分枝杆菌（Mtb）通过AKT-mTOR信号或破坏HOPS-SNARE组装停滞自噬流；绿脓杆菌和伯克霍尔德菌感染中溶酶体酸化失败导致细菌持久存在。病毒（如流感、SARS-CoV-2）利用病毒蛋白（如ORF3a）阻断自噬溶酶体融合并降低Beclin1，将自噬转为复制优势。自噬还调控中性粒细胞胞外陷阱（NETs）形成，平衡病原控制与组织损伤。

肺癌（NSCLC）

自噬在癌前上皮中抑制氧化DNA损伤，但KRAS驱动肿瘤后维持TCA循环通量、核苷酸库和氧化还原平衡。LKB1缺失增加自噬依赖性，体内模型显示Atg7缺失减少肿瘤负荷并产生线粒体堆积的oncocytoma样病变。自噬限制MHC I类呈递，维持靶向治疗（如EGFR/ALK抑制剂）耐药；ULK1抑制可恢复抗原呈递并改善PD-1阻断反应。宿主自噬调控营养可用性与抗肿瘤免疫，临床需区分肿瘤内在自噬抑制与宿主功能保全。

囊性纤维化（CF）

CFTR功能障碍增加ROS并激活转谷氨酰胺酶2（TG2），导致Beclin1扣押于aggresome样结构，自噬体形成成熟受阻。CFTR缺陷损害异源自噬（溶酶体酸化不足、LC3招募缺陷），使胞内细菌持续存在。半胱胺抑制TG2释放Beclin1，表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）改善溶酶体功能，联合CFTR校正剂可协同恢复自噬与宿主防御。

肺动脉高压（PH）

缺氧与代谢应激激活肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）自噬，支持增殖迁移与代谢适应；自噬抑制增加凋亡。内皮细胞基础自噬维持一氧化氮合酶偶联与屏障功能，但慢性激活可能驱动内皮-间质转化。NLRP3炎症体活化与巨噬浸润加剧血管重塑，表观修饰（HDAC、EZH2、microRNAs）精细调控ATG表达。治疗需抑制平滑肌自噬同时保留内皮自噬功能。

自噬的 therapeutic 靶向策略

药理调控剂：

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  诱导剂：雷帕霉素（mTORC1抑制）、二甲双胍（AMPK激活）、亚精胺（表观调控）
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  抑制剂：羟氯喹（HCQ）/氯喹（CQ）（溶酶体pH升高）、巴佛洛霉素A1（VATPase抑制）、ULK1/VPS34抑制剂
  疾病特异性应用：
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  IPF：mTOR抑制或AMPK激活逆转纤维化
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  NSCLC：HCQ联合靶向/免疫治疗增敏
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  CF：半胱胺/EGCG恢复自噬流与CFTR trafficking
  靶向递送系统：吸入制剂、pH响应/配体导向纳米载体、siRNA/CRISPR-Cas9遗传调控提高局部精度，减少系统毒性。
  临床转化挑战：自噬的双向性、缺乏体内flux生物标志物、治疗窗狭窄（长期抑制导致恶病质/免疫抑制/神经退化）需通过实时flux监测、患者分层与空间多组学指导的精准策略解决。

新兴技术与概念

单细胞与空间组学揭示自噬程序的细胞身份与状态异质性（如IPF中p62/LC3B区域变异，PH中内皮亚群自噬特征重布线）。体内成像（mCherry-GFP-LC3报告系统）结合代谢示踪实现活组织flux可视化。化学平台（ATTECs、AUTACs、AUTOTACs）实现特定蛋白/细胞器选择性降解，需满足底物胞质面可接近、疾病阶段因果性、空间表达受限等条件。计算建模整合空间RNA/蛋白组学生成FluxScore，指导靶点选择与疗效评估（如LKB1缺失肿瘤的ULK1抑制）。

结论与展望

自噬是肺细胞生存、代谢适应、免疫调控与器官完整性的核心调控机制，其作用高度依赖细胞类型、微环境与疾病阶段。未来研究需聚焦：单细胞/空间多组学解析区室化功能、开发可靠flux生物标志物、设计靶向递送系统以最小化脱靶效应，并将自噬谱纳入患者分层治疗决策。衰老相关自噬衰退增加肺脆弱性，联合抗衰老、代谢或免疫干预可能提升老年肺韧性。自噬靶向治疗的成功取决于精准性、个性化与深层机制洞察。