综述：青蒿素类药物从抗疟药到泛治疗药物的再利用：药理学前景与治疗挑战

《Drug Design, Development and Therapy》：Repurposing Artemisinin-Based Drugs from Antimalarial to Pan-Therapeutic: Pharmacological Promise and Therapeutic Challenges

本综述系统探讨了青蒿素（ART）及其衍生物（ARTs）从传统抗疟药向多疾病治疗领域拓展的最新进展。文章深入阐述了ARTs通过诱导铁死亡（ferroptosis）、调节肿瘤微环境（TME）、抑制血管生成（VEGF/HIF-1α）和免疫重塑等机制，在恶性肿瘤（如乳腺癌、肺癌、胶质瘤）、阿尔茨海默病（Aβ沉积、tau蛋白病理）以及生殖系统疾病（如PCOS）中的治疗潜力，同时介绍了基于分子杂交和纳米递送系统的创新策略，为天然产物的精准医疗开发提供了重要方向。

　　

青蒿素类药物的治疗潜力与机制

青蒿素（ART）及其衍生物（ARTs）是从传统中药黄花蒿中提取的活性倍半萜内酯化合物，以其独特的过氧桥结构（C-O-O-C）和铁依赖性自由基生成能力闻名。除了公认的抗疟作用，ARTs近年来在癌症、神经退行性疾病和生殖系统疾病治疗中展现出广阔的应用前景。

恶性肿瘤治疗中的多重机制

ARTs通过诱导铁死亡（ferroptosis）发挥核心抗肿瘤作用。这一过程依赖于细胞内游离铁积累和脂质过氧化，涉及关键调节因子如GPX4、SLC7A11/xCT和ACSL4。在乳腺癌中，二氢青蒿素（DHA）下调转铁蛋白受体1（TfR1）、Steap3和DMT1表达，导致铁剥夺；同时通过抑制TGF-β1/Smads和CREB/PGC-1α信号通路，增强化疗药物敏感性。

在肺癌治疗中，ARTs重塑免疫抑制性肿瘤微环境（TME），将肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）从促瘤M2型极化为抗瘤M1型，并通过ERK/MAPK信号抑制和EGFR直接抑制发挥作用。针对非小细胞肺癌（NSCLC）的放射抵抗，DHA通过抑制冷诱导RNA结合蛋白（CIRBP）减少辐射诱导的线粒体自噬。

肝细胞癌（HCC）研究中，DHA诱导线粒体膜电位消散、细胞色素c释放和caspase激活，通过Bak介导的内源性凋亡途径发挥作用。与热休克蛋白70（HSP70）抑制剂联合使用时，可显著增强凋亡诱导效果。

神经退行性疾病中的保护作用

在阿尔茨海默病（AD）模型中，ARTs通过多种途径发挥神经保护作用：降低β-分泌酶（BACE1）和γ-分泌酶活性，减少Aβ生成和沉积；减轻tau蛋白过度磷酸化，改善神经原纤维缠结；通过抑制NF-κB核转位和NALP3炎症小体激活，降低IL-6、TNF-α和IL-1β等炎症因子水平。此外，ARTs还能激活Nrf2通路，抑制神经元铁死亡，改善糖尿病相关认知缺陷。

生殖系统疾病的创新治疗

ARTs在多囊卵巢综合征（PCOS）治疗中表现出独特价值。其通过促进lon肽酶1（LONP1）与细胞色素P450 11A1（CYP11A1）的相互作用，加速CYP11A1降解，从而抑制卵巢雄激素合成，为PCOS治疗提供了新策略。

药物研发与递送系统创新

为提高治疗效果和特异性，研究人员开发了多种ART衍生物和递送系统。青蒿素-哌嗪杂合化合物、氮芥杂合体以及胆汁酸-青蒿素杂合体等新型分子显示出增强的抗癌活性和选择性。纳米递送系统如pH响应型ZIF-8框架、ROS/GSH双重响应型纳米颗粒和转铁蛋白修饰的脂质体，能够实现肿瘤靶向给药，增强药物积累并减少系统毒性。

临床转化与安全考量

临床研究表明，ARTs在晚期宫颈癌、转移性乳腺癌和结直肠癌患者中具有良好的耐受性和治疗效果。然而，长期高剂量使用的安全性仍需进一步评估，特别是在生殖系统方面可能存在内分泌干扰和氧化损伤风险。

ARTs从传统抗疟药到多疾病治疗药物的转变，体现了天然产物在现代医学中的持续价值。通过机制深入研究、药物创新设计和精准递送系统开发，ARTs有望在精准医疗时代发挥更重要作用。