浙江省6岁儿童百白破疫苗二次加强免疫的成本效用分析：以成本效益评估推动免疫策略优化

本研究通过决策树-马尔可夫模型，从社会角度评估浙江省6岁儿童使用无细胞百白破疫苗（DTaP）替代白破疫苗（DT）加强免疫的成本效用。结果显示，该策略在低/高发病率情境下均能显著降低百日咳发病数（1886例/8743例）、节约成本（17亿/16亿CNY）且增量成本效用比（ICUR=3096.15/3081.86 CNY/QALY）远低于人均GDP（118,496 CNY），证明其具备显著经济性和公共卫生价值。

　　

引言

百日咳（Pertussis）是由百日咳杆菌（Bordetella pertussis）引起的急性呼吸道传染病，通过飞沫传播给易感人群。在疫苗前时代，百日咳是全球婴儿死亡的重要原因。虽然大规模儿童疫苗接种计划显著降低了百日咳的发病率和死亡率，但美国、英国和欧洲多个高疫苗接种率国家近年来报告了百日咳的显著 resurgence。根据世界卫生组织（WHO）统计，2023年全球百日咳发病率约为2022年的3.2倍。这一流行病学转变是多种因素共同作用的结果：一方面，COVID-19大流行后公众对呼吸道感染的认识显著提高，同时PCR等核酸检测技术因高灵敏度和特异性被广泛应用，并于2023年底正式纳入国家百日咳诊断标准；另一方面，大流行期间社会接触减少和疫苗接种暂时中断导致易感人群积累，也显著 contributed to 近期百日咳病例的激增。2024年第一季度，中国报告了58,990例百日咳病例，较去年同期增长十倍，发病率 progressing to 与1980年代末相当的水平。

无论是疫苗接种还是自然感染都不能提供对百日咳的终身免疫力，因为两种保护都会随时间减弱。大多数发达国家已在学前儿童中加强了含百日咳成分的疫苗，将五剂次作为常规疫苗接种计划的一部分。在194个WHO成员国中，65个（33.51%）在免疫规划中采用了无细胞百日咳（aP）疫苗，其中29个（44.62%）接种了第五剂疫苗；此外，33个（28.21%）国家为3-6岁儿童接种了第五剂。目前，中国的免疫规划包括在3、4、5和18-24月龄接种四剂百日咳疫苗和白破（DT）疫苗，6岁时再接种一剂DT联合疫苗。2020年浙江省的一项横断面血清学调查显示，≥7岁参与者中>50%的抗百日咳毒素免疫球蛋白G抗体（IgG）不可检测（<5 IU/mL），主要原因是疫苗引起的免疫力减弱。因此，在中国实施百日咳加强免疫紧迫且 essential。

与其他疫苗可预防疾病相比，百日咳造成了显著的经济负担。中国一项研究报告，百日咳的平均直接医疗费用和每次住院的平均费用分别为1878.70元人民币（CNY）和7104.08 CNY。卫生经济评估可有效为政策制定者和公共卫生官员提供证据，但中国缺乏百日咳疫苗加强策略的健康经济评价报告。

本研究使用马尔可夫模型分析浙江省6岁儿童百日咳加强疫苗接种的成本效益。虽然国际研究已进行了百日咳加强针的健康经济评估，但由于免疫政策、低出生率、疫苗成本和接种覆盖率等方面的差异，其结果不能可靠地外推至中国。尽管上海进行了国内首次评估，但模型结构、参数来源、数据质量和成本计算方法的差异，加上省际疾病发病率和监测系统的不同，可能导致结果 diverged。我们的省份特异性评估不仅阐明了6岁加强针在中国免疫策略中的重要性，还通过确定这一研究不足背景下的关键成本效益决定因素，为全球百日咳控制工作贡献了独特证据。

方法

决策树-马尔可夫模型

为比较含百日咳成分疫苗与不接种对6岁儿童的成本效益，我们检验了两种策略：（1）策略1（当前策略）：为6岁儿童接种白破（DT）疫苗（维持当前国家免疫策略，涉及四剂次基础免疫）；（2）策略2（提议策略）：为6岁儿童接种含百日咳成分的无细胞百白破（DTaP）疫苗。

使用TreeAge Pro Healthcare 2023构建了决策树-马尔可夫模型，模拟两种策略的结果。模型纳入了关键参数，如百日咳相关疾病史、健康结局、疫苗效力、疫苗覆盖率、疫苗成本和医疗成本。分析从社会角度进行，并进行了成本效益分析，所有成本以3%的折扣率折现。结果报告符合 Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards（CHEERS），提供了对接种含百日咳疫苗的6岁儿童的比较健康和经济影响的见解。

马尔可夫模型基于百日咳的自然史和疫苗诱导免疫状态模拟疾病过程。模型开始时个体处于三种可能健康状态之一：（i）急性百日咳感染，（ii）疫苗接种后的疫苗诱导免疫，或（iii）感染后的自然免疫。对于接种疫苗的个体，产生完全免疫力者过渡到“疫苗免疫”吸收状态，而部分或无免疫力者过渡到“易感”状态。类似地，自然感染后产生完全免疫力者过渡到“自然免疫”状态，而部分或无免疫力者过渡到“易感”状态。

疫苗管理成本

本研究考虑的成本包括疫苗管理实施成本和疫苗价格。两种策略都涉及疫苗管理费、冷链成本和预防接种门诊管理费。疫苗价格基于政府统一采购价格，DTaP疫苗每剂5.74 CNY，DT疫苗每剂2.56 CNY。这些成本是两种策略经济评估的组成部分，反映了实施每种疫苗接种计划的直接财务影响。

疫苗接种率和发病率数据

疫苗接种覆盖率和发病率数据来自疾病预防控制中心的免疫规划数据监测平台或流行病学调查。此外，通过基于社区的定点监测调查在主动监测模式下获得了百日咳发病率数据。浙江省DTaP疫苗接种覆盖率数据（反映4剂次全程接种）来自WHO官方网站，报告覆盖率为95.04%（90.67–99.41%）。百日咳发病率基于浙江省三年数据（2019–2022年）。2019年至2021年的平均发病率相对较低，而2022年的平均发病率较高。另一组发病率数据来自浙江省百日咳主动流行病学研究，该研究基于天津百日咳主动监测模型估算。自然死亡率来自浙江省疾控中心慢性病监测数据。

疾病经济负担调查

本研究基于符合纳入标准的百日咳病例收集疾病负担数据。利用浙江省报告的发病率，在省、市、县级医院进行分层抽样。调查主要在义乌、温州等县市进行。通过医疗机构医疗信息系统和患者问卷收集直接和间接医疗费用数据。直接医疗费用包括门诊/住院治疗、检查和药物费用。间接医疗费用涵盖因疫苗接种或门诊/住院就诊造成的工作时间损失和相应工资减少。间接负担评估仅从社会角度进行。

效用值

使用质量调整生命年（QALY）评估健康结局。QALY全面反映了干预对生命数量和质量的影响。健康效用表示对干预产生的健康结局的偏好，使用0到1之间的数值表示（1表示完全健康，0表示死亡）。本研究需要关键效用参数，包括百日咳、百日咳住院、机械通气治疗和体外膜肺氧合（ECMO）的健康效用值。目前，中国没有公开的这些条件效用值，因此我们模型中的效用参数来自先前研究。百日咳相关效用值参考了Skoff和Kandell等的研究。参数列于表中。

状态转移概率

由于疫苗诱导和自然获得的免疫力随时间减弱，三种状态（易感、感染和康复）的概率随时间变化。阶段0代表第一个周期的初始状态。在6岁接种无细胞百日咳疫苗加强剂的儿童中，下降速率远慢于未接种加强剂的儿童。百日咳易感性增加速率也慢得多。

左图（a）代表6岁接种DT疫苗儿童的状态概率。左图（b）代表6岁接种DTaP加强剂儿童的状态概率。

图中蓝色曲线代表易感人群，红色表示疫苗诱导免疫，黄色表示自然感染获得免疫，棕色显示死亡率。

敏感性分析

由于模型参数的不确定性，我们采用确定性敏感性分析和概率敏感性分析（PSA）评估参数对结果的影响并研究发现的稳定性。进行确定性敏感性分析以探讨不同参数对增量成本效用比（ICUR）的影响。使用龙卷风图直观呈现每个参数的影响。在确定性敏感性分析中，龙卷风图用于直观表示百日咳发病率、成本和百日咳相关效用值等变量。使用蒙特卡洛模拟进行PSA，并通过绘制成本效益平面实现可视化。

结果

成本效用分析

从社会角度，基于两种监测模式（常规监测和主动监测）下的发病率进行分析。在3%折扣率下，DTaP和DT疫苗的成本分别为3270.49 CNY和3542.3 CNY，增量成本为271.84 CNY。DTaP和DT的效用值（QALY）分别为19.088437 QALY和19.000639 QALY，增量效用为0.087798 QALY。DTaP相比DT的增量成本效用比（ICUR）为3096.15 CNY/QALY。

在主动监测模式下，DTaP和DT的成本分别为3140.35 CNY和3400.66 CNY，增量成本为260.31 CNY。DTaP和DT的效用值（QALY）分别为19.094462 QALY和19.009996 QALY，增量效用为0.084466 QALY。DTaP相比DT的ICUR为3081.86 CNY/QALY。

成本效用可接受曲线

本研究中，成本效用可接受曲线表明，当支付意愿阈值达到（1-3倍人均GDP）时，DTaP疫苗接种具有成本效益的概率为100%。这表明，在该阈值下，干预的成本效益在经济上得到完全支持。具体而言，随着支付意愿增加，DTaP疫苗的ICUR逐渐降低，最终在阈值水平完全落入经济可接受范围。

确定性敏感性分析

使用龙卷风图直观呈现每个参数的影响。如图所示，感染率、感染效用值和疫苗成本等参数对ICUR有显著影响，而折扣率和家庭治疗效用值等参数影响相对较小。

概率敏感性分析

在概率敏感性分析（PSA）中，进行了1000次蒙特卡洛模拟迭代。结果显示，在高发病率主动监测和常规监测模型下，ICUR低于浙江省人均GDP一倍（118,496 CNY）的概率均为100%。对增量成本效用散点图的进一步分析显示，所有数据点落在第四象限，ICER值范围在3287.62至3501.01 CNY/QALY，显著低于设定阈值。此外，成本效用可接受曲线表明，当支付意愿阈值满足时，策略具有成本效益的概率达到100%。这些发现证实，在高发病率 settings，加强策略不仅能有效降低百日咳疾病负担，还展示了显著的经济可行性。

讨论

尽管存在有效疫苗，中国5-9岁儿童百日咳病例数呈上升趋势，同时发病年龄下降。这一流行病学转变促使中国国家免疫规划于2025年1月1日进行重大修订，从先前计划（DTP在3、4、5和18月龄，DT在6岁）转变为增强计划，即在2、4、6和18月龄接种DTaP，并在6岁时增加加强剂。这些规划变化迫切需要重新评估当前免疫策略，我们的研究为在这一新政策背景下评估此类加强计划的潜在健康效益与实施成本提供了及时框架。

本研究中，数据来自浙江省真实世界百日咳经济负担调查的现场调查。疫苗成本来自政府采购价格，百日咳实际发病率反映了浙江省特异性监测数据，使其具有高度代表性。在当前研究中，健康经济模型显示，在低发病率情景下，6岁DTaP加强策略预防了1886例百日咳相关疾病，获得0.087798额外QALY，节约17亿CNY，增量成本效益比（ICER）为3096.15 CNY/QALY。在高发病率情景下，该策略预防了8743例百日咳相关疾病，获得0.084466额外QALY，节约16亿CNY，ICER为3081.86 CNY/QALY。两个ICER值均显著低于浙江省人均GDP（118,496 CNY），表明DTaP加强策略 highly cost-effective 且代表显著经济价值。这些发现与上海的一项研究一致，该研究也支持百日咳加强疫苗接种的成本效益。

然而，本研究结果与日本研究发现形成对比。一项日本研究报告，通过增加6岁儿童加强疫苗接种实现未接种婴儿群体免疫的ICER为71,605,491 JPY/QALY（约656,931 USD），表明该策略在日本可能不具有成本效益。相反，在高发病率 settings，为11岁及以上青少年用DTaP替代DT在日本被发现具有成本效益。这些差异可能源于国家间疫苗价格、成本政策和疾病流行率的 variations。总体而言，这些发现突出了背景因素在评估疫苗接种策略成本效益中的重要性，并强调了需要。

尽管与日本研究存在对比，日本研究也表明从社会和医疗支付者角度，青少年疫苗接种具有成本效益。然而，在中国，目前缺乏针对青少年的百日咳加强策略的健康经济评估。这一研究证据空白需要 addressed 以提供对此类策略经济价值的更全面理解。未来研究应考虑中国疾病流行率和经济环境，探索其他年龄组百日咳加强免疫的成本效益。这将有助于优化疫苗接种政策并为决策提供 robust 科学证据。

在我们的单变量敏感性分析中，百日咳发病率被确定为影响增量成本效用比（ICUR）的最显著因素。这是因为发病率直接决定了人群中疾病传播的程度和严重性，进而影响疫苗接种的疾病预防效益。当发病率增加时，通过疫苗接种避免的病例数上升，使疫苗接种策略更具成本效益。相反，较低发病率可能降低疫苗接种的相对效益，导致ICUR增加。此外，疫苗成本在ICUR中起关键作用。较高的疫苗成本直接增加疫苗接种策略的总成本。如果成本显著上升而没有相应的疾病预防改善，ICUR将增加，可能导致策略经济上低效。其他参数，如住院效用、ECMO效用、住院率和 ventilator 治疗效用，也影响ICUR，特别是在严重病例中。折扣率和家庭治疗效用等参数对ICUR影响相对较小。在实际决策中，必须关注这些关键参数的准确性和稳定性，同时考虑其他参数的潜在 effects。这种 comprehensive 方法将确保对6岁年龄组百日咳加强疫苗接种的健康经济评估更可靠和稳健，为免疫策略制定提供科学支持。

在我们的概率敏感性分析中，我们使用蒙特卡洛模拟进行了1000次迭代，以评估不同监测模型下百日咳加强策略的健康经济价值。结果显示，无论监测模型是主动（高发病率）还是常规，ICER低于浙江省人均GDP一倍（支付意愿阈值118,496 CNY）的概率均为100%。这表明加强策略在所有监测模型下均 highly cost-effective。对增量成本效用散点图的进一步分析显示，所有数据点落在第四象限，ICER值范围在3287.62至3501.01 CNY/QALY，显著低于设定阈值。此外，成本效用可接受曲线表明，当支付意愿阈值满足时，策略具有成本效益的概率达到100%。这些发现证实，在高发病率 settings，加强策略不仅能有效降低百日咳疾病负担，还展示了显著的经济可行性。

尽管结果稳健，本研究存在 certain 局限性。由于中国缺乏相关数据，模型中使用的某些参数来自国际研究。为评估模型和参数的稳定性，我们进行了敏感性分析和模型验证，包括外部验证和交叉验证，确保了结果的高可信度。然而，研究未考虑群体免疫的影响，因为这需要更复杂的数据和模型开发。未来研究应通过进行额外建模研究来弥补这一空白，以评估不同情景下百日咳疫苗接种策略的成本效益。这些努力将有助于更全面理解百日咳免疫的经济价值，并为政策优化提供更强证据。

结论

本研究表明，在浙江省6岁学龄前儿童中用DTaP疫苗替代DT疫苗可能是一种节约成本的免疫策略。如果在更大规模研究中复制和验证，这种替代策略可帮助维持对白喉和破伤风的保护，以及增强免疫力以显著降低学龄儿童百日咳发病率，同时减轻家庭相关财务负担。

数据可用性声明

这是一项使用现有证据进行的二次研究，所有获得的数据和证据均包含在文章中。当前研究使用的数据集可向通讯作者合理请求获得。

伦理批准

作为一项利用浙江省现有公开数据并采用 combined 决策树-马尔可夫模型方法的健康经济学建模研究，不需要伦理批准或知情同意。

缩写列表

WHO = World Health Organization

aP = acellular pertussis

DT = diphtheria-tetanus

CNY = Chinese Yuan

USD = United States Dollar

CHEERS = Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards Statement

QALY = Quality Adjusted Life Year

PSA = probabilistic sensitivity analysis

ICUR = incremental cost-utility ratio

GDP = Gross domestic product

致谢

周扬，副主任医师，现任浙江省疾病预防控制中心。她的研究聚焦四个核心领域：免疫策略的证据制定和影响评估、疫苗可预防疾病的主动监测和流行病学特征、疾病负担量化以及疫苗健康经济评估。她撰写或合著了多篇发表在国内外同行评审期刊上的研究。

利益冲突声明

作者未报告潜在利益冲突。