孟德尔随机化揭示儿童期虐待对多种风险行为的遗传因果效应：基于欧洲血统GWAS的证据

本研究采用孟德尔随机化（MR）方法，利用欧洲血统人群的全基因组关联研究（GWAS）汇总数据，系统评估了儿童期虐待（CM）对七种风险相关行为的潜在因果效应。研究发现，遗传预测的CM易感性与攻击行为（AB）、吸烟行为（SB）、一般风险耐受性（GRT）增加以及首次性行为年龄（AFI）提前存在显著关联（PFDR < 0.05），并观察到CM对饮酒（AD）存在微弱的保护效应（OR=0.96）。研究结果为早期逆境对长期行为后果的因果影响提供了遗传学证据，强调了预防干预的重要性。

　　

引言

儿童期虐待（Childhood Maltreatment, CM）是一个重大的公共卫生问题，其影响常持续至成年期。观察性研究已发现CM与多种不良行为相关，但这些关联可能受到混杂因素或反向因果关系的干扰。孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）利用遗传变异作为工具变量，为推断暴露与结局之间的因果关系提供了更可靠的方法。本研究采用两样本MR设计，旨在探讨遗传预测的CM易感性对多种风险相关行为（包括攻击行为、吸烟行为、饮酒行为、汽车超速倾向、一般风险耐受性、首次性行为年龄和终生性伴侣数量）的潜在因果效应。

方法

研究设计与数据来源

本研究整合了大规模GWAS汇总数据进行MR分析。CM的遗传工具变量源自Warrier等人（2021年）的GWAS荟萃分析，该分析纳入了英国生物银行（UK Biobank）、精神病学基因组学联盟（PGC）等多个队列，总计185,414名主要欧洲血统的个体。CM表型定义为包含情感、性和身体虐待以及情感和身体忽视的综合指标。结局变量的GWAS数据来源于多个大型联盟，例如攻击行为（AB）数据来自EAGLE联盟，吸烟行为（SB）、汽车超速倾向（ASP）和一般风险耐受性（GRT）数据来自SSGAC荟萃分析等。

遗传工具变量选择与假设验证

从CM的GWAS中筛选出达到全基因组显著性水平（p < 5×10^-8）的单核苷酸多态性（SNP）作为工具变量，并进行了连锁不平衡（LD） clumping（r2 < 0.001, 窗口大小10,000 kb）。计算了每个SNP的F统计量以确保工具变量强度（F > 10）。MR分析遵循三个核心假设：SNP与CM强相关、SNP与混杂因素独立、SNP仅通过CM影响结局变量。

统计分析

主要分析采用逆方差加权（Inverse-Variance Weighted, IVW）法。为评估结果的稳健性和潜在多效性，进行了多种敏感性分析，包括加权中位数法（Weighted Median）、MR-Egger回归、MR-PRESSO（Mendelian Randomization Pleiotropy RESidual Sum and Outlier）和污染混合方法（Contamination Mixture Method）。使用Cochran‘s Q检验评估异质性，并通过MR-Egger截距检验评估水平多效性。为控制多重比较导致的假阳性风险，对p值进行了错误发现率（False Discovery Rate, FDR）校正。连续型结局报告β系数及其95%置信区间（CI），二分类结局报告比值比（OR）及其95% CI。

结果

主要MR分析结果

IVW分析结果显示，遗传预测的CM易感性与多种风险行为存在显著关联：

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  与攻击行为（AB）风险增加显著相关（OR = 1.19, 95% CI: 1.09–1.30, P_FDR < 0.001）。
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  与吸烟行为（SB）风险增加显著相关（OR = 1.16, 95% CI: 1.05–1.28, P_FDR = 0.006）。
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  与一般风险耐受性（GRT）增加显著相关（β = 0.21, 95% CI: 0.12–0.29, P_FDR < 0.001）。
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  与首次性行为年龄（AFI）提前显著相关（β = -0.36, 95% CI: -0.49 to -0.23, P_FDR < 0.001）。
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  与饮酒行为（AD）呈微弱的负相关，提示可能的保护效应（OR = 0.96, 95% CI: 0.94–0.99, P_FDR = 0.013）。
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  与汽车超速倾向（ASP）存在名义上的正相关（β = 0.07, 95% CI: -0.03–0.17, P_FDR < 0.001），但置信区间包含零，需谨慎解读。
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  与终生性伴侣数量（LSP）未发现显著关联（β = 0.20, 95% CI: 0.13–0.28, P_FDR = 0.192）。

敏感性分析与稳健性检验

敏感性分析（MR-Egger、加权中位数法等）的结果与IVW分析的方向基本一致，支持主要发现的稳健性。MR-Egger截距检验未发现显著的水平多效性证据（所有p > 0.05）。Cochran’s Q检验表明，ASP和AFI存在显著的异质性。MR-PRESSO全局检验未检测到显著的水平多效性，也未识别出异常SNP。所有工具变量的F统计量均大于10，表明弱工具变量偏倚的风险较低。

讨论

本研究通过MR分析为CM对多种风险行为的潜在因果影响提供了遗传学证据。研究发现CM与AB、SB、GRT增加以及AFI提前存在正相关，这与许多观察性研究的结果一致。CM可能导致情绪调节困难、冲动性增加以及奖赏系统功能改变，从而增加个体从事风险行为的易感性。

关于CM与AD负相关的发现（即可能的保护效应）与部分观察性研究结果不同，可能的原因包括：吸烟和饮酒行为具有不同的遗传架构；本研究中的AD表型定义为“每月总饮酒量”（连续变量），而SB定义为“是否曾吸烟”（二分类变量）；该保护效应的幅度较小（OR=0.96），虽然经过FDR校正后显著，但仍需谨慎解释，不能完全排除I类错误的可能性。

CM与AFI提前的关联可能通过多种机制介导，例如CM引发的焦虑型依恋风格可能促使个体更早寻求性亲密作为情感补偿。在分子水平上，CM可能通过表观遗传修饰影响下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能，加速青春期发育，从而导致性行为提前。

尽管一般风险耐受性（GRT）增加通常与风险行为增多相关，但本研究未发现CM与汽车超速倾向（ASP）或终生性伴侣数量（LSP）存在显著因果关联。这可能是因为GRT的行为表现受到情境因素的调节，例如在特定心理不确定环境下，高GRT可能表现为风险规避而非风险寻求。此外，成年后的社会角色（如婚姻、职业）可能对LSP等行为产生约束，削弱了早期逆境的影响。

局限性

本研究存在若干局限性。首先，尽管MR方法能减少混杂和反向因果关系，但仍可能受到水平多效性、暴露测量误差和弱工具变量偏倚的影响。其次，CM的遗传工具变量结合了回顾性和前瞻性测量，可能引入表型定义的异质性。第三，所有GWAS数据均基于欧洲血统人群，限制了结果对其他人群的普适性。第四，未对CM的不同亚型（如虐待与忽视）进行特异性分析。最后，结局变量为自我报告的行为指标，可能无法完全捕捉行为的复杂性。

结论

本研究利用孟德尔随机化方法提供了遗传学证据，支持儿童期虐待对攻击行为、吸烟行为、风险耐受性增加以及首次性行为提前等风险相关行为发展的潜在因果作用。这些发现强调了儿童期虐待作为早期生命逆境因素对个体长期行为健康的重要影响。研究结果突显了针对受虐儿童进行早期识别和干预的重要性，并为制定相关的预防策略和公共卫生政策提供了科学依据。未来的研究应深入探讨CM不同亚型的具体效应，并将分析扩展到更多样化的人群中。