基于自消除递送系统的AND门控荧光前药用于克服多药耐药性研究

《Bioorganic Chemistry》：AND-gate fluorescence prodrug of the self-immolative delivery for overcoming multidrug resistance

本文报道了一种新型高尔基体靶向的H2O2激活型光诊疗探针LGM-XL，通过独特的嫁接结构设计实现了前药在高血压模型中的精准递送。该探针不仅能通过荧光成像实时监测体内H2O2波动以诊断癌症，还可有效避免血液中药物泄漏，为研究高尔基体氧化应激与高血压病理关联提供了新工具，对炎症相关疾病（如药物性肝损伤）的诊疗具有重要价值。

　　

Highlight

我们首次开发了具有AND门控特性的高尔基体靶向荧光前药LGM-XL，该探针通过单硼酸酯作为H₂O₂反应位点，结合萘酰亚胺荧光团、5′-脱氧-5-氟尿苷（5′-DFUR）抗癌药物和DABCYL淬灭基团，实现了对高尔基体氧化应激的动态监测与药物控释。

材料与仪器

实验所用溶剂和化学品均购自主要商业供应商，未经纯化直接使用。硅胶（300-400目）用于柱色谱分离。无机盐（MgCl₂、CaCl₂等）、活性氧物种（H₂O₂、TBHP等）、生物硫醇（半胱氨酸）等均配制为水溶液。目标化合物的核磁共振谱通过布鲁克光谱仪测定。

探针LGM-XL的筛选与优化

我们首先通过荧光光谱评估了探针在PBS缓冲液中对H₂O₂的响应能力。如图1a所示，无H₂O₂时，480 nm激发光下溶液荧光几乎无变化；加入160 μM H₂O₂后，荧光信号显著增强（图1b），表明苯硼酸识别基团对H₂O₂具有高反应活性。后续实验证明该探针能特异性成像活细胞中的高尔基体H₂O₂波动。

结论

本研究为揭示高尔基体氧化应激与高血压的关联提供了有力工具，同时通过LGM-XL与氧化应激激活的独特相互作用，为早期癌细胞诊断提供了新方法。该靶向系统基于萘酰亚胺荧光团修饰，对癌细胞高尔基体H₂O₂具有超高特异性和快速响应特性。利用LGM-XL，我们成功调控了H₂O₂诱导的高尔基体应激通路，为克服多药耐药性提供了新策略。