综述：衰老过程中RNA与蛋白质的降解

《Cellular Signalling》：RNA and protein degradation in the aging process

本综述系统阐释衰老进程中RNA与蛋白质降解失衡的核心机制，提出衰老相关降解重编程（SADR）概念，揭示RNA结合蛋白（RBPs）、泛素-蛋白酶体系统（UPS）和自噬-溶酶体通路在维持细胞稳态中的关键作用，为靶向干预年龄相关疾病提供新视角。

　　

RBPs and cellular senescence

细胞内RNA稳定性受内外因素共同调控。温度波动、pH变化和氧化应激等外部刺激可显著影响RNA结构完整性，而内部因素如特定RNA基序与蛋白质的相互作用同样关键。RNA结合蛋白（RBPs）通过识别顺式作用元件与非共价相互作用稳定或 destabilize 转录本。衰老过程中，RBP功能失调导致选择性降解异常：例如HuR蛋白通过结合AU富集元件（ARE）稳定促生存基因转录本，其年龄相关性下调加速衰老；AUF1则通过促进肿瘤抑制因子mRNA降解推动癌变。这些RBP的活性受磷酸化、甲基化等翻译后修饰精密调控，构成衰老相关降解重编程（SADR）的核心分子基础。

Protein stability and cellular senescence

蛋白质稳态（Proteostasis）的崩溃是细胞衰老的标志。泛素-蛋白酶体系统（UPS）和自噬-溶酶体途径协同清除错误折叠蛋白与受损细胞器，但随年龄增长效率显著下降。UPS功能衰退导致核因子κB（NF-κB）等炎症通路激活蛋白异常积聚，触发衰老相关分泌表型（SASP）。自噬相关基因（ATGs）表达下调使自噬流受损，加速p53等衰老相关蛋白的累积。分子伴侣如热休克蛋白70（HSP70）通过协助蛋白质正确折叠抵抗衰老，但其表达在老年组织中普遍降低。值得注意的是，某些促衰老蛋白（如p16^INK4a）的稳定性增加直接驱动细胞周期停滞，而功能蛋白（如线粒体复合物亚基）的过度降解则导致能量代谢危机。

Clinical intervention

靶向降解通路为年龄相关疾病治疗提供新策略。针对RBP功能的小分子调节剂（如AUF1抑制剂）可恢复关键mRNA稳定性；自噬激活剂雷帕霉素通过抑制mTOR信号增强毒性蛋白清除；泛素化调节剂可特异性促进致病蛋白降解。在神经退行性疾病中，调控TDP-43等RBP的活性可减少tau蛋白聚集；针对肌肉减少症，抑制MuRF1等E3连接酶能减缓肌纤维降解。这些干预策略需平衡降解选择性，避免正常功能分子丢失。

Conclusion

RNA与蛋白质降解机制的协同失调是衰老的核心驱动力。SADR通过选择性 destabilization 与异常累积破坏细胞内环境稳定，RBP网络与蛋白酶解系统的交互作用构成复杂调控轴。恢复降解平衡有望同步改善多种衰老表型。

Discussion

降解重编程研究仍面临挑战：需阐明特定RBP在不同组织中的时序性变化规律，解析UPS组分选择性失活的分子开关，开发组织特异性降解调控工具。联合靶向RNA与蛋白质稳定性可能为协同抗衰老提供新范式。

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不适用。

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林俊强：审校与监督；邱烨：原创撰写与可视化；叶春：数据管理；张宇涵：形式分析；曾子乐：项目管理；姚炳涛：调研；胡依丹：图表设计；赵立敏：资金获取与资源协调。

Declaration of competing interest

作者声明无利益冲突。

Acknowledgements

感谢李梦媛博士的专业建议与Christine Watts博士的文字润色。本文插图使用BioRender绘制。研究受国家自然科学基金（32200679、82260488）、江西省"双千计划"（jxsq2023101075）及北京市科技计划等项目支持。