新型选择性HDAC1抑制剂ZJH-1通过靶向HSP90AA1/DAB2IP轴抑制去势抵抗性前列腺癌

本文报道了新型选择性HDAC1抑制剂ZJH-1在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）中的抗肿瘤机制研究。该化合物通过诱导细胞周期G1期阻滞（Cyclin D1下调）和线粒体凋亡（caspase-3活化），并调控HSP90AA1/DAB2IP信号轴，显著抑制肿瘤生长（体内实验肿瘤体积减少75%）且无显著毒性，为CRPC靶向治疗提供了新策略。

　　

Highlight

化合物

新型化合物N-乙基-5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-(4-(羟基氨基甲酰基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺（ZJH-1，结构式如图1A所示）由青岛大学药学院药物化学系栾业鹏教授课题组合成。ZJH-1的合成与表征遵循既定方案^[33]，所使用的仪器和方法与先前报道一致。

ZJH-1选择性降低HDAC1催化活性以增强组蛋白H3乙酰化

为了研究ZJH-1是否抑制I类HDACs的活性，我们测量了使用100 nM ZJH-1、100 nM曲古抑菌素A和载体对照（DMSO）处理后的HDAC活性变化。结果证实ZJH-1显著抑制了I类HDACs的活性（图1B）。为了阐明ZJH-1的亚型选择性，我们使用亚型特异性抗体从PC3细胞裂解液中免疫沉淀了I类HDAC复合物（HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8）。随后的体外酶活性分析显示，ZJH-1对HDAC1表现出最高的抑制效力，其选择性远高于其他I类亚型（图1C）。这种选择性抑制导致了PC3细胞中组蛋白H3在Lys9和Lys27位点的超乙酰化（图1D），表明ZJH-1在细胞水平上有效靶向HDAC1并调节其表观遗传功能。

讨论

HDACs在肿瘤细胞中异常过度激活，并广泛参与调控癌细胞的增殖^[37]、分化^[38]、侵袭^[39]和程序性细胞死亡^[40]。HDAC抑制剂（HDACis）能够优先靶向肿瘤细胞，选择性改变基因表达，使其成为重要的候选抗癌药物^[41]。HDAC1具有独特的结构，主要定位于细胞核，参与表观遗传调控和转录控制。作为一个关键的表观遗传调节因子，其在癌症发生发展中的核心作用促使针对HDAC1的选择性抑制剂成为药物开发的热点。本研究中的ZJH-1正是一种这样的选择性HDAC1抑制剂。我们的研究结果表明，ZJH-1通过诱导G1期细胞周期阻滞和促进内在凋亡途径，在体外和体内均表现出强大的抗前列腺癌（PCa）活性。此外，ZJH-1还能抑制与转移相关的过程，如降低MMP-2/MMP-9的活性并逆转上皮-间质转化（EMT）的标志物。网络药理学分析将HSP90AA1预测为ZJH-1的潜在对接靶点。HSP90AA1是热休克蛋白90家族的一员，作为一个分子伴侣，通过稳定多种客户蛋白在肿瘤发生中发挥关键作用。我们的数据进一步表明，ZJH-1处理上调了肿瘤抑制因子DAB2IP，同时下调了HSP90AA1。DAB2IP和HSP90AA1之间的相互作用先前已在结直肠癌中被报道，我们的研究结果提示这一轴心可能在PCa中也具有重要作用。ZJH-1在体内表现出显著的抗肿瘤功效，且无明显毒性，这凸显了其作为CRPC（一种治疗选择有限的疾病）潜在治疗药物的前景。需要进一步的研究来完全阐明ZJH-1、DAB2IP和HSP90AA1之间相互作用的精确分子机制，并探索其与其他疗法的组合潜力。

结论

总之，我们综合的体外和体内研究确定ZJH-1，一种新型HDAC1抑制剂，是抗PCa的有效治疗剂。该化合物通过诱导强大的细胞周期阻滞并抑制PCa细胞的增殖，同时抑制其迁移和侵袭能力，展现出双重抗癌功效。在机制上，ZJH-1的抗癌活性与其对接HSP90AA1并调节DAB2IP-HSP90AA1信号轴相关，尽管需要进一步的研究来精确阐明其作用机制。