青少年重金属暴露与血糖稳态的关联：基于香港学童队列的横断面研究

本刊推荐：香港中文大学团队针对青少年重金属暴露与血糖稳态的关联开展横断面研究，通过线性回归、qgcomp、BKMR等模型分析1939名香港青少年尿液中11种金属与FPG、HOMA-IR、HOMA-beta的关联，发现砷（As）、铬（Cr）与FPG呈正相关，锌（Zn）与HOMA-IR正相关，铜（Cu）、锰（Mn）与HOMA-beta存在非线性关联，并揭示金属混合暴露及性别特异性影响，为青少年糖尿病早期防控提供新证据。

　　

随着全球糖尿病患病率的持续攀升，青少年2型糖尿病（Type 2 Diabetes, T2D）的流行趋势日益引起关注。尤其在东亚地区，青少年超重肥胖和早发性糖尿病（Young-Onset Diabetes, YOD）的发病率显著上升，已成为重要的公共卫生问题。传统上，T2D被视为中老年代谢性疾病，但近年来越来越多的青少年被诊断出T2D，这一转变与生活方式、环境因素密切相关。除遗传、肥胖等已知风险因素外，环境重金属暴露作为潜在致病因素逐渐进入研究视野。重金属通过空气、水源、食物链等途径进入人体，可能干扰葡萄糖代谢平衡，但关于青少年群体中多种金属混合暴露与血糖稳态关联的研究仍较为缺乏。

为深入探究环境重金属暴露对青少年血糖稳态的影响，香港中文大学内科学系余嘉洲、杨爱民等学者领衔的研究团队，利用香港学童队列（Hong Kong School Children Cohort, HKSC）基线数据，开展了一项横断面研究。该研究创新性地同时关注尿液中4种有毒金属（砷、镉、汞、铅）和7种必需金属（铬、钴、铜、锰、镍、硒、锌）与空腹血糖（Fasting Plasma Glucose, FPG）、胰岛素抵抗（Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance, HOMA-IR）及β细胞功能（Homeostasis Model Assessment of Beta-cell Function, HOMA-beta）的关联。研究不仅采用传统线性回归模型，还引入了先进的机器学习方法如分位数g计算（quantile g-computation, qgcomp）和贝叶斯核机器回归（Bayesian Kernel Machine Regression, BKMR），以更全面评估金属单独及混合暴露效应。论文发表于环境健康领域权威期刊《Ecotoxicology and Environmental Safety》，为理解生命早期环境暴露对代谢健康的长期影响提供了重要证据。

研究团队主要运用了几项关键技术方法：首先，依托香港学童队列（HKSC）的1939名11-20岁青少年作为研究对象，收集其人口学、临床指标及随机点尿样本；其次，采用电感耦合等离子体质谱法（Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry, ICP-MS）精准测定尿液中11种金属浓度，并以肌酐校正；第三，通过多模型策略（线性回归、qgcomp、BKMR）分析金属与血糖稳态指标的关联，并利用限制性立方样条（Restricted Cubic Splines）探索剂量反应关系；最后，通过分层分析和交互作用检验揭示性别特异性关联及金属间相互作用。

3.1 基本特征与尿金属浓度

研究对象平均年龄15.6±2.1岁，男女比例接近1:1。尿金属检测显示，除汞（83.7%）外，其余金属检出率均高于90%。有毒金属中以砷浓度最高（中位数68.65 nmol/mmol肌酐），必需金属中锌、硒、铜浓度居前（中位数分别为466.09、44.60、13.53 nmol/mmol肌酐）。相关性分析发现钴-镍、铜-铅、砷-硒等金属对之间存在中度相关（r=0.41–0.47）。

3.2 尿金属浓度与血糖稳态性状的关联

单金属模型显示，尿砷（β=0.06）和铬（β=0.07）与FPG呈正相关；尿锌与HOMA-IR正相关（β=0.14）；尿铬与HOMA-beta负相关（β=-20.97），而尿铜与其正相关（β=53.34）。多金属联合分析中，qgcomp模型提示11种金属混合暴露与FPG（β=0.05）和HOMA-IR（β=0.12）升高显著相关，但与HOMA-beta无显著关联。BKMR模型进一步识别出对FPG（铬、镉）、HOMA-IR（锌、镉）和HOMA-beta（铬、铜）贡献最大的金属。

3.3 剂量反应关系与交互作用

剂量反应分析显示，尿砷、铬与FPG，尿锌与HOMA-IR，尿铜、铬与HOMA-beta之间存在线性正或负关联。尿锰与HOMA-beta呈非线性U型关系（P_非线性<0.001），阈值点为1.55 nmol/mmol肌酐：低于该值时HOMA-beta随锰浓度上升而增加，高于阈值后则下降。交互作用分析发现，尿砷水平修饰了铬与HOMA-beta的关联：低砷时铬与HOMA-beta正相关（β=52.44），高砷时转为负相关（β=-73.17至-80.16）。

3.4 亚组分析

性别分层分析揭示显著差异：男孩中尿砷、硒与FPG正相关，尿铜、锰、硒、锌与HOMA-IR正相关，尿铜、锌与HOMA-beta正相关而铬负相关；女孩仅发现尿铜与HOMA-beta正相关。剂量反应模式也存在性别异质性，如男孩中锰与HOMA-beta呈非线性，而女孩中铬与FPG、铜与HOMA-beta为线性关联。

4. 讨论与结论

本研究系统揭示了青少年尿金属暴露与血糖稳态的复杂关联。砷、铬等有毒金属与FPG升高相关，可能通过抑制胰岛素分泌、干扰胰岛素信号通路等机制破坏葡萄糖平衡；锌与HOMA-IR的正关联提示即使必需金属过量也可能促进胰岛素抵抗；铜、锰等与β细胞功能的非线性关联则反映了金属生理作用的双相性：适量时参与酶活性和胰岛素分泌调节，过量则诱发氧化应激损伤。尤为重要的是，金属间交互作用（如砷-铬对HOMA-beta的影响）和性别特异性效应表明，金属健康效应需从混合暴露和个体差异角度综合评估。

研究结果对公共健康实践具有多重启示：香港青少年尿砷水平显著高于欧美人群，可能与本地膳食结构（如海产品、大米摄入）相关，需加强食物链重金属监测及针对性干预；金属混合暴露的联合效应提示现行单金属限值标准可能存在低估风险；性别差异机制可能与青春期激素水平波动有关，需进一步探索激素-金属-代谢的交互路径。

本研究的优势在于大样本队列、多金属同步检测、先进统计模型应用及对青春期这一关键发育窗口的聚焦。局限性包括横断面设计难以推断因果、尿金属仅反映近期暴露、未区分金属价态/形态等。未来需通过前瞻性队列结合遗传学（如孟德尔随机化研究）、代谢组学等多组学技术，深入阐释金属暴露与糖尿病风险的生物学机制。

综上所述，该研究首次在香港青少年中揭示有毒/必需金属单独及混合暴露与血糖稳态指标的关联，为环境重金属暴露作为青少年糖尿病早期风险因素提供了流行病学证据，强调需关注生命早期环境暴露对长期代谢健康的潜在影响。