综述：葡萄糖代谢异常与类风湿关节炎的关联

本综述系统阐述了类风湿关节炎（RA）与2型糖尿病（T2DM）等葡萄糖代谢异常的流行病学关联、临床特征及内在机制。文章重点探讨了胰岛素抵抗（IR）的核心作用，以及慢性炎症、代谢综合征（MetS）和药物（如糖皮质激素GCs）对葡萄糖代谢的影响，并从滑膜增生、血管生成和骨破坏三个病理环节深入揭示了RA与异常葡萄糖代谢的相互作用机制，为RA共病T2DM的临床诊疗提供了重要参考。

　　

1. 引言

类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一种以慢性滑膜炎、血管翳形成及进行性关节破坏为特征的全身性自身免疫性疾病。研究发现，RA患者合并2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM）和胰岛素抵抗（Insulin Resistance, IR）的发生率高于普通人群，提示两者之间存在内在关联机制。IR是T2DM的主要病因之一，而高血糖是T2DM的主要表现。因此，揭示RA与T2DM异常葡萄糖代谢之间的内在机制，成为治疗RA合并T2DM的关键。RA不仅导致关节损伤，还可能引发糖尿病、心脑血管疾病等代谢性疾病，极大地增加了RA的治疗难度和死亡率。近年来，免疫代谢紊乱已成为RA研究的热点领域，葡萄糖代谢作为维持生命活动的主要能量来源，在RA免疫代谢调控中扮演着 pivotal 角色。

2. 与异常葡萄糖代谢相关的RA临床特征

临床上，RA患者的葡萄糖代谢异常主要表现为胰岛素抵抗（IR）。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）/白介素-6（IL-6）等炎症因子通过抑制胰岛素受体底物-1（IRS-1）的磷酸化干扰胰岛素信号通路，导致炎症驱动的IR。伴有葡萄糖代谢异常的RA患者通常病程较长，体重指数（BMI）可能<25 kg/m²，但内脏脂肪面积（VFA）显著增加，并存在肌肉脂肪浸润，这加剧了IR。与不伴葡萄糖代谢异常的RA患者相比，伴有异常者的滑膜增生、血管生成和骨侵蚀更为严重。空腹血糖（FBG）和糖化血红蛋白（HbA1c）是评估T2DM血糖代谢水平的关键指标。研究表明，RA患者的疾病活动度评分（DAS28-ESR）是异常葡萄糖代谢的独立危险因素，疾病活动度越高，异常葡萄糖代谢的发生率也越高。

3. RA中异常葡萄糖代谢的三个潜在原因

研究表明，炎症反应、代谢综合征（MetS）和肝功能损害等因素可能导致RA患者胰岛细胞损伤，进而发展为T2DM。

RA的慢性炎症状态会抑制胰岛素信号通路，降低胰岛素敏感性，增加RA与T2DM共病的风险。反之，T2DM中的高血糖会刺激免疫细胞分泌促炎细胞因子，加剧全身炎症，破坏RA的自身免疫平衡，形成恶性循环。

MetS是一种包括肥胖、高血糖、血脂异常、高血压和IR在内的病理状态。多项前瞻性研究表明，RA患者常表现出MetS特征，包括IR。MetS可能是T2DM和RA共同的危险因素。RA中的代谢功能障碍会增强全身氧化应激，诱导内皮功能障碍，进而激活慢性炎症通路。

肝功能损害也可能参与RA合并T2DM的发病机制。肝脏通过调节糖原合成、糖原分解、糖酵解和糖异生等多种代谢途径，在维持血糖稳态中起关键作用。用于治疗RA的药物，特别是长期使用糖皮质激素（GCs），可能引起肝功能损害等副作用，GCs通过增加限速酶的表达刺激肝脏糖异生，诱导类固醇性糖尿病。因此，RA患者发生葡萄糖代谢异常和T2DM的原因与炎症状态、腹部肥胖等代谢紊乱、疾病活动度以及药物治疗有关。

4. 对伴有异常葡萄糖代谢的RA患者的临床管理

伴有T2DM的RA患者与不伴T2DM的RA患者在临床用药上存在显著差异，药物选择更具局限性。常用于治疗RA的GCs和非甾体抗炎药（NSAIDs）可能影响患者的血糖水平。长期使用GCs可增加血糖水平以及感染和糖皮质激素性骨质疏松（GIOP）的风险。短期使用GCs能有效缓解滑膜炎并减少关节损伤，但其应用受限于IR、葡萄糖不耐受、糖尿病、中心性肥胖、血脂异常等不良反应。研究表明，低剂量泼尼松治疗6个月后可显著降低RA患者的ESR、CRP和DAS28，但也显著增加胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）。

目前，改善病情抗风湿药（DMARDs）被广泛用于RA的临床治疗。甲氨蝶呤（MTX）作为传统的DMARD，被公认为RA的一线治疗药物，对免疫反应有强效抑制作用，并可能降低T2DM风险。研究表明，持续MTX治疗可降低非糖尿病RA患者的HbA1c水平并维持HOMA-IR。硫酸羟氯喹（HCQ）可提高胰岛素分泌率，同时降低胰岛素降解率，从而降低RA患者发生T2DM等葡萄糖代谢紊乱的风险。其机制主要涉及减少炎症介质、改善IR和血脂、抗血小板聚集和增强血管内皮功能。

生物类DMARDs（bDMARDs），包括TNF-α抑制剂、IL抑制剂以及靶向B细胞和T细胞信号通路的抗体，已广泛用于治疗RA等全身性炎症性疾病。与GCs和传统合成DMARDs（cDMARDs）不同，bDMARDs特异性靶向人体免疫系统内的细胞因子或信号通路，因而具有更强的抗炎作用，并可能更快诱导疾病缓解。Meta分析表明，抗TNF抑制剂治疗不仅能改善IR，还能降低RA患者新发糖尿病的风险。其机制可能与TNF-α介导炎症反应和T细胞活化失调有关，后者与糖尿病的发病机制相关。IL-1信号传导通过NF-κB和MAPK途径诱导内质网和线粒体应激，与TNF协同作用，导致β细胞功能障碍和破坏，最终引起胰腺β细胞凋亡。阿那白滞素（Anakinra）是一种人IL-1受体拮抗剂，可改善RA患者的IR和T2DM，并通过增强胰腺稳态和胰岛素敏感性（IS）来降低血糖水平。

5. RA中异常葡萄糖代谢的机制研究

5.1. RA中的滑膜增生与异常葡萄糖代谢

研究表明，RA患者的滑膜组织中存在葡萄糖代谢重编程。这种异常代谢主要表现为成纤维样滑膜细胞（FLS）的糖酵解增强，这在疾病早期尤为明显。在滑膜腔的慢性缺氧微环境中，滑膜细胞和免疫细胞的葡萄糖代谢发生改变，糖酵解增加。线粒体丙酮酸超载导致乳酸积累，引起酸中毒和细胞毒性，从而在局部组织中形成酸性微环境。代谢重编程主要依赖于糖酵解而非线粒体氧化磷酸化来获取能量，这促进了代谢环境的改变。该过程激活了T细胞和巨噬细胞等多种免疫细胞，上调基质金属蛋白酶（MMPs），促进滑膜细胞浸润和滑膜组织增殖，并驱动IL-1β和IL-6等炎性细胞因子的分泌和释放，加剧RA特有的炎症级联反应。因此，RA关节中的FLS表现出“肿瘤样生长”特性，导致过度增生的滑膜组织侵入关节和关节软骨，从而引起关节肿胀和疼痛。

5.2. 血管生成与异常葡萄糖代谢在RA中的作用

血管翳由新生血管、异常增生的滑膜细胞和炎症细胞构成，是软骨和骨破坏的关键病理基础。血管生成在RA血管翳的形成和维持中起着关键作用。抑制血管生成、滑膜增生和免疫细胞浸润可显著缓解RA相关的炎症反应。血管生成过程高度复杂，涉及内皮细胞、炎症细胞和滑膜细胞之间的相互作用，并受缺氧、炎症介质、血管生成因子和免疫系统的调控。活化的免疫系统、肿瘤样滑膜细胞的恶性增殖以及活跃的内皮血管网络的发展都需要大量的能量和营养供应。代谢需求的激增导致滑膜代谢紊乱，加剧RA的病理变化。值得注意的是，异常的葡萄糖代谢常常促进血管生成的启动和进展。滑膜组织中血管的异常增殖与丙酮酸和乳酸等糖酵解代谢物水平的升高密切相关。丙酮酸刺激成纤维细胞生长因子受体2和血管内皮生长因子mRNA的转录，从而促进滑膜组织的血管生成，参与血管翳形成。大量研究证实，RA的进展与患病关节滑膜成纤维细胞中葡萄糖代谢的异常增加密切相关。滑膜增生和免疫细胞浸润导致局部耗氧量增加，形成缺氧微环境。这种情况会触发大量缺氧诱导因子（HIF）的产生，进而促进滑膜炎症、血管生成和软骨破坏。HIF可诱导葡萄糖转运蛋白（GLUT）1和GLUT3的表达，增强葡萄糖摄取，并上调FLS中多种糖酵解酶的活性。糖酵解限速酶作为炎症因子、趋化因子和生长因子的关键调节因子，影响RA血管生成的发展。此外，HIF诱导滑膜细胞产生活性氧（ROS），导致氧化应激，加速糖酵解代谢，加剧RA的新生血管形成。

5.3. RA中的骨破坏与异常葡萄糖代谢

临床研究表明，RA患者常出现骨质减少，甚至发生GIOP。GIOP是一种全身性代谢性骨病，以骨量减少、骨组织微结构破坏、骨脆性增加和骨折风险增高为特征。研究表明，葡萄糖代谢受损会干扰RA患者骨基质的发育，导致骨量减少。研究发现，与健康人相比，RA患者的FBG和HbA1c水平升高，而GIOP患者的FBG水平高于骨量正常者。L1-L4和股骨颈的骨密度（BMD）与FBG和HbA1c呈负相关，提示异常葡萄糖代谢促进了RA患者GIOP的发生。RA患者的炎症反应和免疫系统失调最终导致骨代谢紊乱。RA患者升高的葡萄糖代谢可诱导渗透性利尿，增加钙磷排泄，刺激甲状旁腺激素分泌，增强骨吸收，促进骨脱钙，从而降低BMD，使患者易患GIOP。同时，过度的高血糖导致晚期糖基化终末产物在骨胶原上积累，从而改变成骨细胞的功能、分化和增殖。此外，高血糖会影响骨血管的分布，增加毛细血管通透性，干扰骨形成和骨吸收过程。研究还证实，多种糖酵解酶，如葡萄糖-6-磷酸异构酶（GPI）、己糖激酶2（HK2）和6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3（PFKFB3），在RA患者的滑膜细胞中被检测到，并已被证实可作为自身抗原，刺激免疫反应并造成组织损伤。研究还表明，GPI可上调RA滑膜细胞中MMP3的表达，导致细胞外基质蛋白降解、骨组织破坏，并加剧RA。此外，研究表明HK2在RA滑膜细胞中高表达，并在介导关节损伤和骨破坏中起关键作用。

6. 结论

RA是一种慢性炎症性自身免疫性疾病，在其发病过程中存在葡萄糖代谢异常，主要表现为糖酵解增强和血糖水平升高。大量研究表明，RA患者中T2DM的患病率更高。GC、TNF、IL-1和IL-6抑制剂等治疗药物可以改善异常的葡萄糖代谢和胰岛素抵抗。然而，GC对血糖代谢有不良影响，尤其是长期使用时。RA中的滑膜增生、血管生成、骨破坏和异常葡萄糖代谢相互关联、相互促进。虽然许多研究证实了RA患者中T2DM患病率增加，但其关联的确切机制仍需进一步研究。随着医学的进步，对RA共病研究的深入为理解RA的发病机制、诊断、鉴别诊断和治疗提供了新的视角。RA合并葡萄糖代谢异常的治疗策略与单纯RA不同。因此，根据RA共病的类型和疾病严重程度制定精确的治疗方案仍然是一个重大挑战。