α-硫辛酸通过调控PPARγ/NF-κB通路抑制神经炎症改善年龄相关性认知衰退

本研究聚焦于年龄相关性认知衰退这一日益严峻的健康问题。研究人员围绕α-硫辛酸（LA）能否通过调控PPARγ/NF-κB信号通路改善衰老相关认知障碍这一主题展开探索。结果表明，LA能显著增强老年小鼠的认知功能，其机制与上调PPARγ表达、抑制NF-κB磷酸化，进而减轻神经炎症密切相关。该发现为LA作为干预年龄相关性认知下降的潜在治疗策略提供了重要的理论依据。

　　

随着全球人口老龄化的加剧，年龄相关性认知衰退已成为一个日益突出的公共卫生问题。这种认知功能的逐渐下降，严重影响老年人的生活质量，并给家庭和社会带来沉重负担。尽管其确切机制尚未完全阐明，但越来越多的证据表明，慢性、低度的神经炎症在脑衰老和认知功能退化过程中扮演着关键角色。大脑中的免疫细胞，特别是小胶质细胞和星形胶质细胞的持续激活，会释放一系列促炎细胞因子，破坏神经元微环境，最终损害学习记忆等高级脑功能。因此，寻找能够有效调控神经炎症、延缓或改善年龄相关性认知衰退的干预策略，是目前神经科学和老年医学研究的热点之一。

在此背景下，α-硫辛酸（LA）作为一种天然存在的强抗氧化剂，因其具有穿透血脑屏障的能力和良好的安全性，引起了研究人员的广泛兴趣。既往研究提示LA可能对神经系统具有保护作用，但其在衰老过程中对抗神经炎症、改善认知功能的具体分子机制，尤其是是否涉及关键的炎症调控通路，如过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）和核因子κB（NF-κB）通路，仍有待深入探索。为了解决这一问题，发表在《Experimental Eye Research》上的这项研究，旨在系统评估LA对自然衰老小鼠认知功能的影响，并重点揭示其背后可能涉及的PPARγ/NF-κB信号机制。

为了回答上述科学问题，研究人员综合运用了体内和体外实验模型。在体内部分，他们选取了18月龄的自然衰老C57BL/6小鼠作为年龄相关性认知衰退的模型，并给予为期8周的LA（100 mg/kg/天）干预。通过T迷宫行为学测试评估小鼠的学习记忆能力。随后，采用免疫荧光、聚合酶链式反应（PCR）和蛋白质印迹（Western blot）等技术检测小鼠海马组织中小胶质细胞和星形胶质细胞的活化状态、促炎细胞因子的表达水平，以及PPARγ/NF-κB通路关键蛋白的变化。在体外部分，研究团队使用D-半乳糖诱导的BV2小胶质细胞作为细胞衰老模型，通过CCK-8法检测细胞活力，并利用PCR和Western blot进一步分析LA对炎症因子和PPARγ/NF-κB通路的影响，同时使用PPARγ拮抗剂GW9662来验证该通路在LA作用中的必要性。

结果

LA改善老年小鼠的认知功能

行为学实验结果显示，与年轻的对照组相比，18月龄的老年小鼠在T迷宫测试中表现出明显的学习记忆能力缺陷。然而，经过连续8周的LA干预后，老年小鼠的认知功能得到显著改善，其表现接近于年轻小鼠。这一结果直接表明，长期补充LA能够有效逆转自然衰老所导致的认知功能下降。

LA抑制老年小鼠海马体的神经炎症

为了探究LA改善认知的潜在机制，研究人员检测了海马体（与学习记忆密切相关的脑区）的神经炎症水平。免疫荧光染色发现，老年小鼠海马区内的小胶质细胞和星形胶质细胞数量显著增加、形态呈现活化状态，而LA治疗则明显抑制了这两种胶质细胞的异常活化。分子水平上，PCR和Western blot分析进一步证实，老年小鼠海马体中多种促炎细胞因子（如白介素-1β、肿瘤坏死因子-α）的mRNA和蛋白表达水平显著升高，而LA处理有效降低了这些有害因子的表达。这些数据共同说明，LA能够减轻衰老大脑中的慢性神经炎症状态。

LA通过调控PPARγ/NF-κB通路发挥抗炎作用

机制探索方面，研究重点考察了PPARγ/NF-κB这一重要的炎症调控轴。Western blot结果显示，与年轻小鼠相比，老年小鼠海马组织中PPARγ的蛋白表达下降，而NF-κB的磷酸化水平（即其活化形式）显著升高。LA干预后，能够上调PPARγ的表达，同时抑制NF-κB的磷酸化。这表明LA可能通过激活PPARγ，进而负向调控其下游的NF-κB信号通路，从而抑制神经炎症。

体外实验验证PPARγ在LA抗炎作用中的关键角色

为了在细胞水平上验证上述机制，研究采用了D-半乳糖诱导的衰老BV2细胞模型。与体内结果一致，LA处理能够显著抑制衰老BV2细胞中促炎细胞因子的产生。更为关键的是，当研究人员在使用LA的同时加入PPARγ的特异性拮抗剂GW9662后，LA的抗炎效应被完全阻断。这一结果强有力地证明，PPARγ的激活是LA发挥其抗神经炎症作用不可或缺的关键环节。

综上所述，本研究通过严谨的体内外实验证实，α-硫辛酸能够有效改善自然衰老小鼠的认知功能障碍。其作用机制与上调PPARγ表达、抑制NF-κB通路活化，进而减轻小胶质细胞和星形胶质细胞介导的海马区神经炎症密切相关。这些发现不仅深化了我们对LA神经保护作用分子机制的理解，更重要的是，为将α-硫辛酸开发成为预防或治疗年龄相关性认知衰退（如阿尔茨海默病等神经退行性疾病早期阶段）的潜在药物或营养补充剂提供了新的科学依据和重要的实验数据。研究结果突显了PPARγ/NF-κB信号轴作为调控脑衰老过程中神经炎症的关键靶点，为未来相关药物的研发指明了方向。当然，作者也指出本研究属于探索性质，样本量有限，其结论有待在更大规模的临床研究中进行验证。