土耳其三级胸科疾病中心研究揭示：SERPINA1基因突变在自发性气胸患者中的分布特征与临床意义

本研究通过基因分型探讨了SERPINA1突变与自发性气胸（SP）的关联，发现α1-抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）相关突变仅见于继发性气胸（SSP）患者（2%），且均合并肺气肿与吸烟史。结果表明单纯血清AAT筛查可能漏诊，但常规基因检测对所有SP患者必要性低，建议针对特定高危亚组（如SSP合并肺气肿吸烟者）开展靶向遗传检测。

　　

引言

自发性气胸（Spontaneous Pneumothorax, SP）是指无创伤或医源性因素时，脏层和壁层胸膜之间积聚空气的临床常见病症，主要分为原发性自发性气胸（Primary Spontaneous Pneumothorax, PSP）和继发性自发性气胸（Secondary Spontaneous Pneumothorax, SSP）。PSP患者无显著基础肺病，而SSP常与慢性肺部疾病相关。已知PSP的风险因素包括低体重指数、瘦高体型、吸烟和男性性别等，但其病因尚未完全阐明。SSP则多继发于慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、肺气肿、间质性肺病等。

α1-抗胰蛋白酶（Alpha-1 Antitrypsin, AAT）是由肝细胞合成的主要丝氨酸蛋白酶抑制剂，在炎症或感染状态下抑制蛋白酶活性。α1-抗胰蛋白酶缺乏症（Alpha-1 Antitrypsin Deficiency, AATD）是由SERPINA1基因突变引起的常染色体共显性遗传病，导致血清AAT水平降低，可能引发蛋白酶-抗蛋白酶失衡、肺泡破坏，进而导致全小叶型肺气肿、慢性阻塞性肺疾病和支气管扩张等病变。

尽管多种机制参与SP的发病，但其与AATD的关系尚无明确共识。AATD所致肺泡壁破坏、肺气肿及肺大疱形成可能增加气胸易感性，然而探讨这两种临床状况关联的研究仍较有限，且多数既往研究仅检测血清AAT水平而未行遗传分析。由于AAT是一种急性期反应物，其在炎症或感染期间水平可能升高，造成诊断干扰，因此基因突变分析可提供更可靠、持久的诊断依据。

本研究旨在明确SP患者中SERPINA1基因突变的频率与分布情况，并通过比较PSP与SSP患者中AATD基因型的差异，进一步理解α1-抗胰蛋白酶缺乏症的潜在临床影响。

材料与方法

本研究为横断面描述性研究，于2022年1月1日至2024年12月31日期间，在Samsun培训与研究医院肺科诊所纳入100例SP患者。研究对象为年满18岁、确诊SP且签署知情同意书的患者。

采用指尖毛细血管血采集干血斑样本，送往西班牙Progenika临床诊断实验室，使用AlphaKits?（GE Healthcare Ltd, UK）进行SERPINA1基因分型。检测等位基因包括PII、PIM Procida、PIM Malton、PIS Iiyama、PIQ0 Granite Falls、PIQ0 West、PIQ0 Bellingham、PIF、PIP Lowell、PIS、PIZ、PIQ0 Mattawa、PIQ0 Clayton及PIM Heerlen等。

记录患者的人口学特征（年龄、性别）、吸烟状况（吸烟者、既往吸烟者、非吸烟者）、气胸类型（原发性、继发性）、气胸侧别（左、右）以及气胸发作次数。所有患者均接受胸部计算机断层扫描（CT）以评估肺实质病变。气胸分型标准依据是否存在基础肺实质疾病：PSP指无基础肺实质病变的气胸，SSP指合并基础肺实质病变的气胸。

发现AAT基因缺陷的患者进一步检测血清AAT水平。本研究遵循《赫尔辛基宣言》原则，经Samsun大学临床研究伦理委员会批准（批准号：2025/2/1，日期：2025年1月24日），所有参与者入组前均签署书面知情同意。

统计分析使用SPSS 22软件完成，分类变量以频数和百分比（%）表示，连续变量以均值、中位数和标准差描述。

结果

2022年1月至2024年12月期间，共100例SP患者纳入研究，平均年龄38.8±17.2岁（男性37.9±17.1岁，女性44.1±17.4岁）。其中女性14例（14%），男性86例（86%）。按吸烟状况分，吸烟者66例（66%），非吸烟者23例（23%），既往吸烟者11例（11%）。

气胸类型方面，SSP患者55例（55%），PSP患者45例（45%）。SSP患者中，基础病因主要为肺气肿（43例，78.1%），其次为支气管扩张（12例，21.9%）。

AAT基因分型结果显示，98例患者（98%）未检出突变，2例患者（2%）携带与AATD相关的基因突变，且均属于SSP组，PSP组未发现突变。2例突变患者的SERPINA1基因型均为PI*M/I，其血清AAT水平分别为1.41 g/L和1.27 g/L（参考范围：0.9–2 g/L）。两例患者均为男性吸烟者，胸部CT显示肺气肿改变，其中一例为双侧反复发作气胸。

讨论

本研究通过基因分型探讨SERPINA1突变在SP患者中的分布情况。结果显示，PSP患者中未发现突变，而2例SSP患者检出SERPINA1基因突变，且均具有吸烟史和CT肺气肿表现，提示遗传突变可能与吸烟及肺气肿共同促进SSP发生。

现行指南不推荐对SP患者常规筛查AATD，但其在SP中的患病率及临床特征尚未明确。多数文献仅关注血清AAT水平，并对低水平者行基因分型，而本研究则对全部入组患者直接进行遗传检测，因此具有一定创新性。

既往研究结果存在差异。Menga等研究发现，58例PSP患者中，15例血清AAT≤120 mg/dL者行基因检测，其中7例（12%）携带AATD相关变异，基因型包括PiZZ、杂合PiZ及杂合PiS。Serapinas等比较39例SP患者与100名健康对照，发现3例SP患者AAT水平低于参考限，但未检出致病突变。Dias等报道103例PSP中1例（1.9%）为PiSZ基因型，认为突变在PSP病因中或具不可忽视作用。Pawlowicz等则未发现SP患者与健康对照间AAT水平显著差异，认为AATD在特发性SP的常规病因评估中意义有限，建议仅对低血清水平者行基因检测。Chen等发现SP发作时患者AAT水平显著高于健康对照，强调单凭血清水平诊断AATD不可靠，遗传检测才有确证价值。

这些研究普遍存在仅对低AAT水平者行基因检测或未检测基因的局限，且多聚焦于PSP，SSP数据较缺乏。尽管文献通常报道AATD患病率为1%–2%，但Dias和Menga等学者强调，对吸烟、合并肺气肿、反复SP发作者进行遗传分析具有价值。本研究在PSP中未检出突变，而SSP中发现的PI*M/I基因型单独作用可能不强，但与吸烟和肺气肿结合时或显临床显著性，提示应依据临床特征选择遗传筛查对象，而非仅依赖血清AAT水平。

本研究存在若干局限：单中心回顾性设计，样本量小影响结果外推；所用商用试剂盒仅覆盖常见及部分罕见SERPINA1变异，可能漏检新突变；未设对照组。优势则包括采用直接遗传筛查而非血清AAT水平判断，且所有患者经胸部CT评估肺实质病变。

结论

仅基于血清AAT水平的筛查策略不足，因部分携带者水平可接近正常。但本研究数据不支持对全部SP患者常规基因分型。大型前瞻性研究应进一步明确靶向遗传检测在特定患者亚组中的作用。

图1显示一例SSP患者的胸部CT影像，可见肺气肿改变与气胸表现。

作者贡献

Sava? Gegin负责概念设计、项目管理、资源获取、监督、文稿撰写与编辑；Esra Arslan Aksu参与数据整理、分析、调查、方法设计及资源管理；Necmiye Gül Temel参与形式分析、软件应用与验证；Muhammet Ali Yilmaz负责资金获取、方法设计与资源支持；Deniz ?elik参与数据整理与验证；Burcu ?zdemir负责调查与资源管理；Levent ?zdemir参与软件应用与文稿修订。所有作者均参与文稿审阅与最终定稿。