尿酸与高密度脂蛋白胆固醇比值（UHR）对全因及心血管疾病死亡风险的性别差异性影响：基于1999-2018年NHANES数据的观察性研究

《Medicine》：Sex differences in the association of UA/HDL-c ratio with mortality risk in the general population: An observational study from 1999 to 2018 NHANES data

本研究基于美国国家健康与营养调查（NHANES）大数据，揭示尿酸/高密度脂蛋白胆固醇比值（UHR）与全因及心血管疾病（CVD）死亡率之间存在显著的U型关联，并首次发现性别特异性拐点：男性全因死亡率拐点为12.18%，CVD死亡率为11.3%；女性则分别为8.2%和9.79%。该研究为心血管风险分层提供了新的性别差异化生物标志物。

　　

引言

尿酸（UA）作为嘌呤代谢的终末产物，不仅是诊断高尿酸血症的主要指标，更与心血管代谢紊乱和慢性肾脏病风险密切相关。相反，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）已被证实与动脉粥样硬化和主要不良心血管事件呈负相关。既往研究表明，UA和HDL-c单独与全因及心血管疾病（CVD）死亡率存在关联，且这种关联存在性别差异。近年来，反映炎症与代谢状态动态交互的新型指标——尿酸/HDL-c比值（UHR）在糖尿病控制、非酒精性脂肪肝、代谢综合征和慢性肾脏病等领域展现出预测价值。然而，UHR与普通人群死亡率的关系尚不明确，特别是性别差异的影响亟待探索。

研究方法

本研究采用1999-2018年美国国家健康与营养调查（NHANES）数据，最终纳入27,659名成年参与者。通过Kaplan-Meier生存曲线、Cox比例风险回归模型和限制性立方样条分析等方法，评估UHR与全因及CVD死亡率的关系。中位随访时间达120个月，期间记录到2,585例死亡（其中727例为CVD死亡）。统计分析均采用NHANES推荐的加权方法以确保全国代表性。

人群特征

按UHR四分位数分组后显示，Q4组（UHR≥14.09%）参与者更年轻、男性比例更高、经济状况较差、体重指数（BMI）更高，且当前吸烟者、重度饮酒者以及合并高血压和糖尿病的比例显著升高。实验室检查发现Q4组甘油三酯（TG）水平更高而估算肾小球滤过率（eGFR）更低。性别分层分析表明，女性参与者年龄更大、教育程度更高、吸烟饮酒比例更低，但体力活动不足比例更高。女性UA水平和UHR显著低于男性，而总胆固醇（TC）和HDL-c水平更高。

生存分析

Kaplan-Meier曲线显示，Q4组的全因和CVD生存率最低。在整个队列中，Q1至Q4组的全因死亡率分别为5.79%、6.30%、6.34%和7.62%，CVD死亡率分别为1.61%、1.35%、1.65%和2.08%。男性全因和CVD死亡率分别为6.75%和1.71%，女性则为6.27%和1.64%。

UHR与死亡率的关联

未调整的粗模型显示，UHR连续变量与全因死亡率（HR=1.02）和CVD死亡率（HR=1.02）均显著相关。但在完全调整的模型3中，这种关联不再显著。性别分层后，UHR与男女性的全因或CVD死亡率均无显著线性关联。然而，限制性立方样条分析揭示了U型的非线性关系：整个队列中全因和CVD死亡率的拐点分别为10.8%和9.64%；男性为12.18%和11.3%；女性为8.2%和9.79%。分段回归分析表明，当UHR<9.79%时，其与女性CVD死亡率无显著关联。

敏感性分析

排除随访<24个月内死亡的参与者后，敏感性分析结果与主要分析一致，进一步证实了UHR与死亡率关系的稳健性及性别特异性拐点的存在。特别是在男性中，当UHR>11.3%时，其与CVD死亡率的关系呈现平台期，表明该关联在男性中更为稳定。

讨论

本研究首次在大规模普通人群中发现UHR与死亡率之间的U型关系存在性别特异性拐点。男性需要更高的UHR水平才会出现死亡风险上升，这可能与男性较高的基础UA水平和不同的脂代谢特征有关。而女性对UHR变化更为敏感，较低拐点值提示女性可能更需要关注UHR的升高。机制上，过高UA可通过内皮功能障碍、肾脏损伤、代谢综合征和免疫异常等途径增加死亡风险；而过低UA则可能与营养不良和抗氧化能力下降有关。极高HDL-c也可能通过功能异常反而增加风险，但本研究中HDL-c平均水平远低于此前报道的危险阈值。

局限性

研究的横断面设计无法推断因果关系；单次UA和HDL-c测量未能反映动态变化；残留混杂可能影响结果；死因分类可能存在误判；排除了服用他汀或降尿酸药物者，限制结果外推性；拐点值需前瞻性研究验证。

结论

UHR与普通人群全因和CVD死亡率呈U型关联，且存在显著性别差异。男性全因和CVD死亡率拐点分别为12.18%和11.3%，女性为8.2%和9.79%。维持UHR在性别特异性拐点以下有助于降低死亡风险，这为心血管风险防控提供了新的性别化生物标志物。