顽固性高血压（RH）的药物治疗策略：基于AHA指南的循证医学进展

本综述系统阐述了顽固性高血压（RH）的规范化管理路径。文章强调在排除继发性原因、确保患者依从性并落实非药物干预（如DASH饮食、限钠）后，遵循美国心脏协会（AHA）的阶梯式药物治疗方案至关重要，其中盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）如螺内酯是首选的第四线药物，可显著降低24小时动态血压（BP）。全文基于最新循证证据，为临床医生优化RH患者血压控制提供了清晰、实用的用药指导。

　　

Abstract

顽固性高血压（Resistant Hypertension, RH）的定义是：尽管使用了三种一线药理类别的药物进行治疗，血压（Blood Pressure, BP）仍高于目标值；或者需要四种或更多药物才能控制血压。在排除继发性原因并实施非药物治疗后，临床医生面临的下一个问题是接下来应使用哪些药物治疗方案。本文讨论了基于证据的RH二线药物选择。

正文

引言

2018年，美国心脏协会（American Heart Association, AHA）估计约有19.7%的美国成年人患有顽固性高血压（RH）。AHA将RH定义为：尽管使用了至少三种一线药理类别的药物（以最大耐受剂量）进行治疗，患者的血压仍高于目标水平；或者需要使用四种或更多药物才能达到目标血压水平。记录有白大衣高血压和/或对当前抗高血压方案不依从的患者不包括在此定义内。一项2018年的分析回顾了美国国家健康与营养检查调查（National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES）中美国成年高血压患者的数据。研究发现，17.6%的成年人正在服用三种抗高血压药物，9.7%的人正在服用四种或更多药物。该研究表明，使用真实世界数据，27.6%的美国成年人符合AHA的RH定义。本文旨在讨论在排除继发性原因并已实施适当非药物治疗后，可以在患者抗高血压方案中添加的药物治疗选择。

非药物因素考量

虽然必须优先理解基于药物的RH治疗，但越来越多的数据表明，非药物因素是导致血压控制不佳的主要原因，因此值得同等关注。

作为第一步，AHA建议筛查患者对其当前药物治疗方案的依从性。Bourque及其同事的一项荟萃分析估计不依从率在5%到80%之间，平均约为35%。值得注意的是，这些依从率是基于无效的依从性检查（如药片计数）计算的，这意味着真实的不依从率很可能要高得多。使用更准确的方法——例如获取患者的配药历史（可能需要直接联系药房）——可以更好地评估依从性。

AHA推荐的下一步是筛查继发性原因。高血压常见的继发性原因包括阻塞性睡眠呼吸暂停、原发性醛固酮增多症、库欣综合征、嗜铬细胞瘤以及其他内分泌和肾脏疾病。医疗服务提供者应进行彻底的医学检查，包括病史、体格检查、诊室外血压监测、生化评估和无创影像学检查。在此步骤中还应进行药物重整，以评估可能升高血压的潜在致病药物（例如，非甾体抗炎药、口服避孕药、伪麻黄碱、环孢素、他克莫司、促红细胞生成素、苯丙胺、抗抑郁药、糖皮质激素和可卡因）。

在排除不依从性和继发性原因后，重要的是指导患者采取非药物性的生活方式改变来控制血压。AHA建议将钠摄入量限制在每天少于2,400毫克，酒精摄入量限制在女性每天少于10克、男性每天少于20克，并采用停止高血压膳食疗法（Dietary Approaches to Stop Hypertension, DASH）饮食。此外，应告知患者运动、持续至少6小时的不间断睡眠以及减轻体重作为其他可以支持降低血压的生活方式因素的好处。

药物治疗：疗效与治疗考量

AHA指南推荐使用利尿剂、二氢吡啶类钙通道阻滞剂以及血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors）或血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blockers）作为一线抗高血压药物。这些相同的类别也是RH治疗的基础，通常以最大耐受剂量联合使用。在这三类药物治疗失败的情况下使用二级药物对于帮助这些患者管理血压可能至关重要，临床医生必须了解选择时的考量因素。

AHA制定了一个算法来协助选择二级药物的药理管理，如图1所示，表1总结了用于RH阶梯式方法的抗高血压药物的适当剂量。首先，建议评估患者的利尿剂治疗。如果患者正在服用氢氯噻嗪，建议换用长效噻嗪类利尿剂，如氯噻酮或吲达帕胺。一项研究表明，当使用适当剂量时，氯噻酮在降低24小时血压水平方面更有效，但并未显示能显著降低诊室血压测量值。然而，与氢氯噻嗪相比，这些患者的不良反应（主要是电解质异常）发生率更高。因此，是否用氯噻酮替代氢氯噻嗪应视患者具体情况而定。对于慢性肾脏病且估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）低于30 mL/min/1.73 m²的患者，噻嗪类利尿剂会失效，因此襻利尿剂，如呋塞米或托拉塞米，成为首选的利尿剂类型。

如果患者的血压仍然高于目标值，下一步是加用盐皮质激素受体拮抗剂（Mineralocorticoid Receptor Antagonist, MRA）。最近的文献集中在优化一线高血压药物选择后，将螺内酯作为初始RH治疗的选择药物。在一项比较螺内酯与替代药物治疗RH的荟萃分析中，螺内酯在降低24小时动态血压方面显著优于比索洛尔、多沙唑嗪、阿替洛尔、甲基多巴和可乐定。该分析纳入了1,655名患者，重点关注RH患者在3个月内的血压降低幅度。平均而言，螺内酯使诊室血压降低了20.4毫米汞柱，24小时血压降低了10.31毫米汞柱，与替代药物相比均具有显著性。随后在德国进行的一项荟萃分析也发现，与多沙唑嗪、β受体阻滞剂、可乐定、达卢生坦和胍法辛相比，使用螺内酯可使RH患者的血压出现统计学意义上的显著降低。该分析重点关注RH患者的血压降低幅度，纳入了3,458名平均年龄59岁的患者，其中38%为女性，37%患有既往2型糖尿病。患者的平均eGFR为72.6 mL/min/1.73 m²。中位治疗持续时间为14.5周。平均而言，螺内酯使诊室血压降低了13.3毫米汞柱，24小时血压降低了8.46毫米汞柱，与替代药物相比均具有统计学意义。

基于这些荟萃分析和AHA的建议，MRA是RH患者治疗方案中理想的第四线添加药物。虽然该类别中没有一种首选药物，但螺内酯的不良反应更为明显，而依普利酮通常需要每日两次给药才能充分控制血压。如果出现男性乳房发育、勃起功能障碍或月经周期紊乱等无法耐受的不良反应，服用螺内酯的患者可以换用依普利酮。血压控制不佳的依普利酮患者可能受益于换用螺内酯。对于所有MRA，医疗服务提供者应监测患者的eGFR和血钾，因为肾功能下降和高钾血症很常见。如果患者的eGFR低于30 mL/min/1.73 m²且血钾高于4.5 mEq/L，建议谨慎启用或继续使用此类药物。

选择第五种药物取决于患者的具体因素，包括心率、合并症、对当前方案的耐受性以及额外药物的潜在不良反应。如果没有禁忌症，并且患者的心率能够承受（即患者心率高于70次/分钟），可以使用β受体阻滞剂。AHA指南推荐心脏选择性β受体阻滞剂（美托洛尔琥珀酸盐或比索洛尔）或具有额外α受体阻滞作用的非选择性β受体阻滞剂（卡维地洛或拉贝洛尔）。如果患者不能耐受β受体阻滞剂，那么中枢作用的α-2A肾上腺素能受体激动剂可能有益。可乐定贴片优于可乐定片剂，因为片剂需要频繁给药（每天两到三次）并且反弹性高血压的发生率高。或者，胍法辛是另一种可以使用的具有中枢作用的α-2A肾上腺素能受体激动剂。

如果血压仍然高于目标值，应在治疗方案中添加直接血管扩张剂，如肼屈嗪。在开始使用前，患者应已处方β受体阻滞剂和利尿剂，因为肼屈嗪会引起心动过速和水肿。对于射血分数降低的心力衰竭患者，应与肼屈嗪联合使用硝酸盐类药物。

最后，如果上述药物均不能将血压降至目标值，应将肼屈嗪替换为米诺地尔。同时，应将患者转诊给高血压专家。

结论

RH是一种复杂的疾病状态，具有多种潜在的病因。在给患者的治疗方案中添加药物之前，医疗服务提供者应通过配药历史索赔数据或联系患者药房来评估其对现有方案的依从性。如果认为依从性足够，继发性原因已被排除，并且患者已采纳非药物治疗选择，那么根据AHA的建议，在患者现有的三药方案中最合理的添加药物是MRA。如果这一措施未能控制血压，则应结合评估患者病史，并运用AHA的相关算法，指导试用其他具有独特作用机制的药物——如β受体阻滞剂、可乐定贴片和/或肼屈嗪——以实现充分的血压控制。