综述：维生素异常在神经病理性角膜疼痛中的作用

本综述系统探讨了维生素B3、B12和D在神经病理性角膜疼痛（NCP）治疗中的潜力。文章详细阐述了维生素通过抗炎、抗氧化、神经再生和痛觉调节（如抑制NF-κB、增加NAD+水平、促进神经生长因子表达等）等多重机制缓解NCP症状的证据，为这种难治性眼表疾病提供了新的治疗思路。

　　

维生素异常在神经病理性角膜疼痛中的作用

背景

神经病理性角膜疼痛（Neuropathic Corneal Pain, NCP）是一种复杂的疾病实体，其特征是在没有疼痛刺激的情况下出现异常疼痛感知。NCP的典型特征包括灼痛、对风和光敏感、电击样或刺痛感，以及角膜痛觉过敏和异常性疼痛，通常没有可检测到的相应临床体征。这些症状通常对标准的干眼治疗无效。鉴于角膜是体内神经最丰富的组织，这种情况可能严重致残，显著降低生活质量，并伴有显著的心理和经济影响。NCP据报道发生在屈光手术患者、慢性干眼病（Dry Eye Disease, DED）和隐形眼镜使用者术后，同时也见于糖尿病、神经营养性角膜病变、全身慢性疼痛综合征和自身免疫性疾病。

周围或中枢角膜体感神经的过度敏感被认为是关键驱动因素，由炎症和伤害性信号放大的双重病理机制介导。虽然NCP没有明确的诊断测试，但体内共聚焦显微镜（In Vivo Confocal Microscopy, IVCM）经典用于可视化角膜神经丛，据报道可检测到指示NCP的特征。这些IVCM发现包括微神经瘤的存在、角膜神经纤维密度和长度的显著减少，以及激活的角膜细胞。

泪液分子谱的测量也可能为NCP提供诊断价值。此外，经过验证的工具如眼痛评估调查（Ocular Pain Assessment Survey, OPAS）和眼表疾病指数（Ocular Surface Disease Index, OSDI）提供了定量指标，用于监测和比较眼痛症状及其关联。由于病因谱多样、特征性临床症状差异以及缺乏标准化诊断和治疗框架，目前对该病的了解仍然零散。考虑到当前围绕NCP的知识空白，本综述旨在概述当前的治疗策略，并探讨维生素补充在减轻NCP相关症状中的潜在作用和治疗效果。

当前NCP的治疗方法

NCP治疗模式的主要目标是减轻炎症和促进角膜神经再生。NCP的管理经常需要多学科框架，因其多系统表现，涉及眼科、神经病学、疼痛医学、风湿病学和精神病学的协同努力。

鉴于角膜神经损伤和神经炎症之间的致病关系，抗炎治疗，包括类固醇和环孢素，构成了NCP的关键初始治疗方法。局部皮质类固醇通过抑制负责促炎细胞因子激活的转录因子发挥抗炎作用，而环孢素通过抑制结膜组织内的淋巴细胞和其他促炎细胞因子表现出免疫调节作用。

此外，新兴的治疗方法，如血液来源的血清或血浆滴眼液，已证明在提供必需生长因子如维生素A、表皮生长因子和纤连蛋白方面有效，同时在促进神经再生和缓解疼痛症状方面显示出有希望的结果。这通过NCP患者角膜神经参数和患者报告的症状严重程度显著改善得到证明。

口服神经调节剂如抗惊厥药、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitors, SNRIs）和三环抗抑郁药也被认为为NCP缓解提供治疗价值，鉴于其在治疗广义神经病理性疼痛方面的充分记录疗效。

然而，NCP的临床管理仍然是一个重大的临床挑战，因为缺乏单一、可靠有效的治疗干预。此外，我们当前的理解和临床框架仍然不足，大多数治疗NCP的方法来自其他医学领域。鉴于维生素提供神经保护和抗氧化作用的双重能力，维生素补充如维生素D和B已成为治疗各种神经病理性疼痛的方法，范围从糖尿病神经病变、化疗诱导的神经病理性疼痛和纤维肌痛。此外，当前证据表明这些补充剂在与现有神经病理性疼痛药物治疗联合使用时表现出协同效应。因此，维生素补充代表了一种有希望的治疗NCP的方法。

NCP的分子发病机制

NCP的潜在发病机制据报道是多因素的，包括从神经炎症、线粒体功能障碍、凋亡、神经毒性、伤口愈合异常到伤害性信号通路失调的几种病理过程。这也得到IVCM发现的强化，突出了激活的基质角膜细胞的存在，其中激活通常由细胞因子和生长因子触发，以响应神经炎症引起的组织损伤。

神经丝轻多肽、SNAP-25和水通道蛋白-1的失调也突出了伤害性功能障碍在NCP中的作用，这些是NCP和疼痛的已知贡献者。类似地，NCP中的神经退化由骨形态发生蛋白3（Bone Morphogenetic Protein 3, BMP3）和二氢嘧啶酶相关蛋白2（Dihydropyrimidinase-Related Protein 2, DPYL2）的下调证明；BMP3已知促进周围神经再生，而DPYL2作为轴突生长和神经发育的分子标记。

与线粒体功能障碍有关的泪液蛋白，如核苷二磷酸激酶3（Nucleoside-Diphosphate Kinase 3, NME3），也被证明失调。鉴于NME3在线粒体融合和运动中的作用，线粒体功能障碍可能在NCP中起作用。线粒体功能障碍也通过上调转运蛋白（Translocator Protein, TSPO）表达 implicated 在周围神经病理性疼痛的发病机制中。作为线粒体自噬的关键调节剂，TSPO失调由于活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）积累诱导氧化应激并导致线粒体功能障碍。NCP的这些潜在分子发病机制提供了所涉及各种病理过程相互作用的一瞥，并可能被治疗靶向。

维生素异常和维生素补充在NCP中

临床前研究

维生素B₃已被研究作为NCP的潜在治疗；几项临床前研究表明，神经病理性疼痛可以通过烟酰胺核糖苷（维生素B₃家族的一员）缓解。在 prediabetic 大鼠中，饮食剂量为3 g/kg的口服烟酰胺核糖苷补充已显示减少热痛觉过敏，恢复受损的神经传导速度，并防止角膜神经退化。类似地，在另一个大鼠模型中，1000 mg/kg剂量每天两次的烟酰胺核糖苷5天治疗表现出神经保护特性，减轻螺旋神经节中的神经突损伤。

在Hamity等人的体内大鼠模型中，通过5天静脉注射紫杉醇在大鼠中诱导了NCP症状，如对触觉刺激的角膜过敏。随后以500 mg/kg剂量每天一次给予烟酰胺核糖苷28天。到给药第11天，与安慰剂治疗的紫杉醇大鼠相比，接受烟酰胺核糖苷的紫杉醇大鼠的紫杉醇诱导的角膜触觉过敏显著逆转。这表明维生素B₃在管理紫杉醇相关神经病理性样眼痛中的潜在治疗益处，这是一个具有显著临床相关性的潜在发现。目前，没有已发表的人类研究记录紫杉醇诱导的NCP，尽管Chiang等人报道紫杉醇治疗组表现出与对照组相比减少的角膜神经纤维和下涡长度。进一步的研究仍然必要以更好地理解紫杉醇在眼痛背景下的参与。考虑到紫杉醇与角膜神经异常的关联，这些发现表明烟酰胺核糖苷（维生素B₃的一种异构体）可能提供神经保护效应以减轻NCP症状如角膜过敏。

临床研究

临床研究发现维生素异常与NCP相关。一项这样的研究调查了84名NCP患者的回顾性队列。值得注意的是，分别有31%和15.8%的病例观察到维生素B₂和D缺乏，而分别在28.9%和15.0%的受试者中发现维生素B₆和B₁₂水平升高。维生素B₁₂水平升高的报告可能看起来与NCP中的治疗补充矛盾。然而，鉴于维生素B₁₂的充分记录的神经营养特性，我们提出其下调更可能反映慢性炎症状态的次要后果而不是直接致病驱动因素。鉴于高钴胺素血症已与炎症相关条件如自身免疫性疾病相关联，进一步研究其机制和在未来NCP研究中的可重复性可能提供有价值的见解。尽管如此，维生素治疗在NCP背景下的治疗效果可能在表现出维生素缺乏的NCP患者中更明显。虽然这项研究提供了对NCP中维生素异常的初步见解，但我们也认识到该研究省略了纠正维生素失衡的随访干预和治疗后纵向症状评估限制了证据的解释。

维生素B₁₂在NCP中的作用已在Ozen等人的一项干预研究中探讨，该研究评估了90名患有NCP的严重DED患者，根据他们的血清维生素B₁₂状态将患者分为两个队列。两个队列都每天接受人工泪滴和环孢素滴眼液，而维生素B₁₂缺乏组额外接受维生素B₁₂治疗，包括每天1000μg持续1周，随后每月注射。通过OSDI评分评估NCP显示，12周后两个治疗组都有显著改善，维生素B₁₂治疗组的总OSDI评分和疼痛特异性第3个OSDI问题（‘在过去一周中您是否经历过眼睛疼痛或酸痛？’）的个体评分有更大幅度的下降。然而，组间平均评分减少的差异没有统计学意义。这进一步得到一例NCP病例的支持，该病例每天接受肌肉注射维生素B₁₂补充1000μg持续1周，随后每月1000μg持续6个月。尽管对每天人工泪液和局部环孢素5个月方案没有反应，但据报道患者在开始维生素B₁₂补充后3周内实现完全症状缓解。这突出了维生素B₁₂在NCP管理中的潜在作用。

此外，维生素D缺乏的作用也在一例NCP病例中记录。患者表现为灼痛、畏光和异物感，对局部治疗无效，有6年前激光屈光手术史。该病例证明了通过每天1000 IU口服补充纠正已识别的维生素D缺乏与症状改善之间的时间关联，患者的眼部表现在纠正维生素D缺乏后四天内完全解决。NCP症状在维生素D补充后的解决强化了维生素D不足在NCP中的潜在病因作用。

作用机制和潜在效应

维生素在NCP治疗中的药理学基础和疗效仍然有限且不清楚。然而，探索它们对其他神经病变和眼相关疾病影响的现有研究可能产生与它们在管理NCP中作用相关的重要线索。

维生素B₃

维生素B₃属于水溶性B复合物组，天然存在于许多食物来源中，包括麸皮、酵母、鸡蛋、花生、红肉、鱼、豆类和种子。该分子假设通过多种途径改善NCP，一个关键机制是增加血液烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide Adenine Dinucleotide, NAD⁺）水平。利用大鼠模型的机制研究表明，每天200 mg/kg的维生素B₃补充显著提高循环血液NAD⁺水平超过50%，表明通过维生素B₃补充的NAD⁺生物合成发生在三步途径中，以烟酸单核苷酸和烟酸腺嘌呤二核苷酸为关键中间体。

NAD⁺，一种必需的氧化还原辅酶，在线粒体氧化磷酸化中发挥不可或缺的作用，通过防止氧化应激和由机械应力或神经毒性损伤诱导的轴突退化发挥神经保护效应。NAD⁺通过其作为质子受体的角色产生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）来改善线粒体功能障碍，NADH在电子传输链中被氧化，通过ATP合酶贡献于三磷酸腺苷（Adenosine Triphosphate, ATP）的产生。此外，NAD⁺的神经再生效应通过上调一种酶，sirtuin 2的活性刺激，该酶靶向背根神经节和轴突中的α-微管蛋白进行去乙酰化——一个由于其在微管聚合中的作用而被 implicated 在神经退化中的贡献者。这提供了令人信服的证据，表明维生素B₃在NCP中的神经保护作用如何可能通过其抗氧化特性介导。

维生素B₃补充也被认为通过抗炎机制介导NCP。在一项临床研究中，每天口服1 g烟酰胺核糖苷在12名成年男性中持续21天显著下调血清炎性细胞因子水平 interleukin（IL）-6、IL-5和IL-2，诱导抗炎特征。体外和体内研究表明，维生素B₃的抗炎效应源于其对羟基羧酸受体2（Hydroxycarboxylic Acid Receptor 2, Hcar2）的激动作用，Hcar2在免疫细胞上高度表达，包括单核细胞和巨噬细胞。Hcar2激动作用在免疫细胞上下调核因子-κB（Nuclear Factor-Kappa Beta, NF-κB）转录信号，随之减少促炎细胞因子产生。这突出了维生素B₃补充用于管理NCP的可能抗炎机制。因此，维生素B₃可能通过三种机制发挥治疗效应：通过NADH产生的抗氧化效应、由sirtuin 2上调驱动的神经再生过程以及通过Hcar2激动作用的抗炎作用。

维生素B₁₂

维生素B₁₂是人体中最大和最复杂的维生素，作为DNA合成和细胞能量生产的关键辅因子。维生素B₁₂补充已被用于管理疼痛，特别是用于疱疹相关神经病理性疼痛和糖尿病神经病变。维生素B₁₂对NCP管理的治疗影响已被认为涉及神经再生、抗氧化和抗伤害感的组合机制。

临床前研究表明，在大鼠模型中，每天4次局部应用0.05%维生素B₁₂滴眼液持续10天，与载体治疗模型相比，通过显著增加神经丝和β-III微管蛋白表达刺激角膜再上皮化和角膜神经再生。维生素B₁₂也已被显示改善神经传导速度和随后的伤口愈合，在几项研究中减轻糖尿病神经病变患者的神经病理性疼痛。此外，维生素B₁₂补充抑制了10-啮齿动物模型背根神经节中的异常自发性神经元活动，有效减轻相关的异常性疼痛和痛觉过敏，证明其抗异常性疼痛特性。当前的临床前证据，连同来自其他神经病变的数据，支持维生素B₁₂可能通过增强神经再生、改善神经传导速度和抑制神经病理性疼痛中的异位自发性活动贡献于神经保护的观点。

维生素B₁₂的抗氧化活性已在Macri等人中说明。每天4次局部维生素B₁₂滴眼液给药一个月显著降低DED患者的氧化应激水平，通过脂质过氧化测定评估，相对于载体治疗患者。抑制氧化应激可能在管理神经病理性疼痛中至关重要，因为氧化应激诱导的线粒体功能障碍是一个全球致病因素，贡献于细胞损伤、轴突退化和炎症。

最后，维生素B₁₂的抗伤害感效应也可能解释在维生素B₁₂补充后观察到的NCP症状改善。研究表明，维生素B₁₂的抗伤害感效应通过增加不同大脑区域中的血清素和去甲肾上腺素水平实现，增强伤害感系统的抑制调节。类似地，其增强一氧化氮-cGMP信号通路内环鸟苷酸（Cyclic Guanosine Monophosphate, cGMP）水平的能力——一个疼痛调制的关键介质——连同其抑制环加氧酶通路和前列腺素E₂（Prostaglandin E₂, PGE₂），可能提供对维生素B₁₂镇痛特性的额外机制见解。总之，维生素B₁₂的治疗潜力可能主要归因于其神经再生效应，如神经丝和β-III微管蛋白表达的上调，通过调制抑制通路的抗伤害感效应和抗氧化效应。

维生素D

维生素D，一种 secosteroid，作为各种人类生理过程的必需代谢物，包括钙稳态、免疫调制、细胞分化和增殖。维生素D在NCP中的有益效应被认为通过其抗炎、镇痛、神经再生和抗氧化效应介导。

维生素D已被确立为免疫反应的内源性调节剂，并以其抗炎效应闻名。在眼组织内，维生素D对 toll-like receptor（TLR）介导的炎症发挥调节效应，在人类角膜上皮细胞中用维生素D₃治疗24小时后显著降低促炎细胞因子的表达。类似地，当在干眼大鼠模型中每天局部施用5μL的10^-6 M维生素D持续10天时观察到可比的结果，这减轻了角膜炎症。这种效应通过减少磷酸化NF-κB抑制剂α（IkBα）水平和NF-κB易位介导，如免疫染色证明，导致下游促炎细胞因子IL-6和IL-8的表达显著降低。

虽然维生素D镇痛效应的精确机制仍不清楚，但当前证据表明维生素D不足已被 implicated 在骨骼肌组织中伤害感受器的适应不良性过度神经支配中。在分子水平上，维生素D已被显示下调一氧化氮的合成，一氧化氮是一种刺激伤害感过敏的逆行递质。此外，对人肺成纤维细胞的体外研究表明，暴露于1 μM维生素D超过24小时调制T细胞反应并抑制成纤维细胞衍生的PGE₂合成，PGE₂是疼痛通路中的重要介质。其他研究进一步假设维生素D在调制血清素和多巴胺的合成和释放中的作用，血清素和多巴胺是参与疼痛处理的关键神经递质。

维生素D的治疗效应也可能归因于其抗氧化特性，如通过中和ROS上调关键抗氧化酶如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶证明。此外，维生素D也展示了其神经营养能力，刺激皮肤和 hippocampus 中 respectively 支配的外周和中枢背根神经节神经元中的神经生长因子表达。这表明其在改善NCP中感觉神经元功能方面可能的神经再生效应。这些维生素D效应的机制见解可能解释其在NCP中观察到的潜在治疗效应的多模式机制，包括抗炎、抗氧化、神经再生、抗伤害感效应。

讨论

维生素B和D缺乏的全球患病率估计分别约为6%和15.7%。只有一小部分患者发展NCP的潜在原因仍不清楚。我们假设这种现象可能源于生化