综述：外泌体/细胞外囊泡在阿尔茨海默病治疗中的研究：神经保护作用与未来展望

本综述系统阐述外泌体/细胞外囊泡（EVs）在阿尔茨海默病（AD）治疗中的突破性进展，重点解析神经元源性外泌体（NDEs）与干细胞源性外泌体通过清除Aβ、调节tau蛋白病理、抑制神经炎症的多重神经保护机制，同时指出其潜在风险与临床转化挑战，为AD靶向治疗提供新范式。

　　

外泌体在阿尔茨海默病病理调控中的双重角色

阿尔茨海默病（AD）作为进行性神经退行性疾病，其典型病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的老年斑、过度磷酸化tau蛋白导致的神经纤维缠结，以及慢性神经炎症反应。近年来，外泌体/细胞外囊泡（EVs）因其天然的血脑屏障穿透能力与生物相容性，成为AD治疗研究的新焦点。值得注意的是，外泌体在AD病理进程中扮演着"双刃剑"角色：一方面，神经元源性外泌体（NDEs）通过携带胰岛素降解酶（IDE）和细胞朊蛋白（PrP^C）直接促进Aβ的清除；另一方面，病理状态下外泌体可能成为致病性tau蛋白的传播载体，甚至通过补体激活途径加剧神经毒性。

干细胞源性外泌体的神经修复机制

干细胞来源的外泌体展现出更广泛的治疗潜力。研究表明，神经干细胞与间充质干细胞衍生的外泌体可通过调节淀粉样前体蛋白（APP）加工过程，减少毒性Aβ片段生成。其核心作用机制涉及激活PI3K/Akt/mTOR信号通路，该通路不仅调控神经元存活与自噬过程，还能抑制小胶质细胞过度活化引发的炎症风暴。实验证据显示，外泌体携带的miR-124、miR-132等神经保护性微小RNA可同步改善突触可塑性，挽救记忆相关神经环路的损伤。

临床转化面临的挑战与突破方向

尽管临床前研究成果显著，外泌体疗法向临床应用转化仍存在三大瓶颈：首先，外泌体异质性导致其生物学功能复杂，需建立高纯度分离技术（如尺寸排阻色谱与免疫亲和捕获联用）；其次，个体差异要求开发个性化给药方案，例如基于患者脑脊液外泌体生物标志物谱进行用药调整；最后，外泌体大规模标准化生产与质量控制体系尚待完善。未来研究应聚焦于工程化改造外泌体，通过表面修饰靶向肽段或装载特定核酸药物，进一步提升其治疗精准度。

多组学技术驱动下的精准医疗前景

整合单细胞测序、蛋白质组学与代谢组学分析，将深化对外泌体细胞来源与 cargo 动态变化的理解。特别值得注意的是，血液来源外泌体中的磷酸化tau（p-tau₁₈₁）、神经丝轻链（NfL）等生物标志物已显示出疾病分期预测价值。结合人工智能算法构建外泌体递药系统，有望实现AD超早期干预与病程修饰治疗，最终推动神经退行性疾病治疗模式的根本性变革。