综述：基于微生物群的疗法在口腔健康与疾病中的应用

《Folia Microbiologica》：Microbiota-based therapies in oral health and disorders

本综述系统阐述了口腔微生物组在维持口腔健康及引发相关疾病中的核心作用，重点探讨了益生菌、后生元、捕食性细菌、噬菌体及口腔菌群移植等新兴微生物疗法。文章深入分析了这些疗法通过调节微生物平衡、靶向病原体（如红色复合体Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythia, Treponema denticola）及调控宿主免疫反应（如短链脂肪酸SCFAs、AhR通路）来干预龋病、牙周病、口臭及口腔念珠菌病等疾病的机制，为开发个性化、生态可持续的口腔健康干预策略提供了重要见解。

　　

引言

口腔作为人体消化系统和呼吸系统的门户，其健康状态是反映全身健康的重要窗口。口腔微生物组是一个复杂且动态的生态系统，其稳态对维持口腔健康至关重要。一旦这种稳态被打破，即发生生态失调（Dysbiosis），便会引发一系列口腔疾病，如龋病、牙周病、口臭和口腔念珠菌病等。随着微生物组研究的深入，基于微生物群的疗法正成为传统抗菌策略的有力补充或替代方案，展现出巨大的应用潜力。

口腔微生物组的组成与多样性

口腔是人体第二大微生物栖息地，其微生物群落具有极高的多样性。主要细菌门包括厚壁菌门（Firmicutes）、拟杆菌门（Bacteroidota）、放线菌门（Actinomycetota）、变形菌门（Pseudomonadota）和梭杆菌门（Fusobacteria）。其中，链球菌属（Streptococcus）、韦荣球菌属（Veillonella）、奈瑟菌属（Neisseria）和放线菌属（Actinomyces）等构成了核心微生物组。此外，口腔中还定植着真菌（如念珠菌Candida、曲霉菌Aspergillus）、古菌和病毒（包括噬菌体）。微生物代谢产生的小分子，如短链脂肪酸（SCFAs）、抗菌肽（AMPs）和含硫化合物等，在宿主-微生物互作中扮演着关键角色，不仅影响局部免疫和炎症反应，还与全身健康密切相关。

口腔微生物群失衡与口腔疾病

龋病

龋病是一种与微生物生态失调密切相关的慢性疾病。其发生并非单一病原体感染，而是由于频繁摄入可发酵碳水化合物（如糖类），导致口腔微生物群从以产酸弱、耐酸差的细菌为主，向以高产酸、强耐酸的细菌（如变形链球菌Streptococcus mutans、乳杆菌Lactobacillus spp.）为主转变。这种转变破坏了牙菌斑生物膜的pH稳态，使脱矿过程超过再矿化，最终导致牙体硬组织破坏。变形链球菌的毒力因子包括其强大的产酸能力、酸耐受性以及利用蔗糖合成细胞外多糖（如葡聚糖）形成生物膜的能力，这些多糖基质能有效滞留酸液，加剧局部脱矿。

牙周病

牙周病是累及牙周支持组织（牙龈、牙周膜、牙槽骨）的炎症性破坏性疾病。其发生发展与特定微生物群落（如红色复合体）的富集密切相关。红色复合体包括牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）、福赛斯坦纳菌（Tannerella forsythia）和齿垢密螺旋体（Treponema denticola）。它们协同作用，通过产生牙龈蛋白酶（Gingipains）、破坏宿主免疫（如降解补体成分C3、C5和抗菌肽LL-37）、诱导上皮细胞凋亡和促进破骨细胞生成等方式，共同推动疾病进展。这些病原体代谢产生的琥珀酸等分子还能通过激活SUCNR1受体，促使巨噬细胞释放白细胞介素-1β（IL-1β），加剧炎症性骨吸收。

口臭

口臭主要源于口腔内微生物（主要是革兰氏阴性菌）分解含硫氨基酸（如L-半胱氨酸、L-蛋氨酸）产生的挥发性硫化物（VSCs），包括硫化氢（H₂S）、甲硫醇和二甲硫醚。舌苔、牙周袋、龋洞和不良修复体等是VSCs产生的主要部位。口臭可分为真性口臭和幻想性口臭，其中真性口臭又分为生理性（如晨起时）和病理性（口腔源性与非口腔源性）。与牙周病相关的口臭通常与红色复合体等病原菌的富集有关。

口腔念珠菌病

口腔念珠菌病主要由白念珠菌（Candida albicans）引起，是一种机会性真菌感染。其致病过程包括黏附（通过ALS3、HWP1等黏附素）、酵母-菌丝相转换、生物膜形成和组织侵袭。菌丝相的产生和毒素（如念珠菌溶素Candidalysin）的释放对致病性至关重要。白念珠菌常与口腔细菌（如变形链球菌、格氏链球菌Streptococcus gordonii）发生跨界相互作用，细菌可为真菌提供附着点和营养（如碳源），而真菌则消耗细菌产生的乳酸，创造缺氧环境利于细菌生长，这种互惠关系加剧了疾病的严重程度。局部因素（如口干、戴用义齿）和全身因素（如免疫力低下、使用广谱抗生素）是主要的诱发因素。

口腔疾病中的微生物组疗法

益生菌与后生元

益生菌是指摄入足够数量后能对宿主健康产生有益作用的活菌。后生元（Postbiotics）则是益生菌的灭活菌体、菌体成分或其代谢产物的制剂。研究表明，特定益生菌株（如唾液链球菌Streptococcus salivarius M18/K12、乳酸杆菌Lactobacillus spp.、双歧杆菌Bifidobacterium animalis subsp. lactis HN019）及其后生元制剂，能够通过竞争性排斥病原菌、产生抗菌物质（如细菌素Bacteriocins）、调节宿主免疫反应（如增加唾液sIgA、调节细胞因子IL-1β, IL-8, IL-10, TNF-α水平）等方式，有效减少牙菌斑、减轻牙龈炎症、降低变形链球菌数量、缓解口臭。后生元因其安全性高、稳定性好，显示出不逊于活菌的应用前景。

捕食性细菌

捕食性细菌，如Bdellovibrio bacteriovorus（BALOs），能够特异性地捕食并裂解革兰氏阴性病原菌，如牙龈卟啉单胞菌和伴放线聚集杆菌（Aggregatibacter actinomycetemcomitans）。它们通过侵入病原菌的周质空间并在其内复制，最终导致病原菌裂解死亡。这种作用方式具有高度选择性，对宿主细胞和革兰氏阳性共生菌无害，且具有自我限制性（当猎物耗尽时，捕食者数量自然下降），不易产生耐药性。虽然口腔的厌氧环境对BALOs的活性有一定挑战，但研究已证实其在控制牙周病原菌方面的潜力。

噬菌体疗法

噬菌体是能够感染并裂解特定细菌的病毒。裂解性噬菌体被用于精准靶向口腔病原体。例如，针对变形链球菌的噬菌体SMHBZ8和APCM01能有效抑制其生物膜形成；针对粪肠球菌（Enterococcus faecalis，常见于根尖周感染）的噬菌体PEf771、vB_EfaS-SRH2和HEf13展现出强大的溶菌能力；针对具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）的噬菌体FNU1能破坏其生物膜。噬菌体疗法具有高度特异性，但其安全性和长期效果仍需进一步评估。

口腔菌群移植

口腔菌群移植（OMT）是借鉴粪便菌群移植（FMT）概念的新兴疗法，旨在通过将健康捐赠者的口腔微生物群落移植给患者，以恢复其口腔微生物的平衡。初步研究（如在犬类模型和儿童化疗相关性口腔黏膜炎防治中）显示OMT具有安全性和潜在疗效，能够改善口腔微生物组成。然而，其在人类牙周病治疗中的应用仍处于探索阶段，面临供体筛选、标准化制备和安全性的挑战。

结论与展望

口腔微生物组与口腔健康及疾病的发生发展息息相关。基于微生物群的疗法，通过生态调控而非简单杀菌，为口腔疾病的防治提供了新范式。益生菌、后生元、捕食性细菌、噬菌体以及OMT等策略，在恢复口腔微生态平衡、精准靶向病原体和调节宿主免疫方面展现出巨大潜力。未来的研究方向应包括阐明口腔微生物组与全身健康的深层联系，开发个体化的精准微生物疗法，优化递送系统，并通过大规模临床试验验证其长期安全性和有效性，最终推动这些创新策略向临床实践的转化。