分子量调控的双重响应性聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)/苯硼酸系统在糖尿病管理中的智能胰岛素控释研究

本研究针对糖尿病治疗中胰岛素注射频繁和血糖控制不佳的问题，开发了一种基于聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)修饰4-羧基苯硼酸的双重pH/葡萄糖响应性聚合物系统。通过RAFT聚合合成三种不同分子量聚合物，其pKa值降低至7.7-8.0，在生理条件下实现葡萄糖浓度依赖性胰岛素释放，最高释放量达65%。该体系具有90%细胞存活率，为糖尿病智能治疗提供了新型生物相容性平台。

　　

糖尿病作为全球性的健康挑战，其治疗方式正面临重大变革。传统胰岛素注射疗法虽然有效，但频繁的注射给患者带来不便，且难以实现精准的血糖调控。在这一背景下，能够根据血糖水平自动调节胰岛素释放的"智能"递送系统，成为科研人员追求的理想解决方案。

近期发表在《Sensing and Bio-Sensing Research》的研究论文"Smart dual-responsive poly(2-hydroxyethyl methacrylate)/phenylboronic acid systems for diabetes management: role of molecular weight in controlled insulin release"由Fatemeh Ghashghaei Zadeh、Mahdi Salami Hosseini和Mehdi Salami-Kalajahi共同完成，他们开发了一种基于聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)(pHEMA)功能化4-羧基苯硼酸(CPBA)的双重响应性聚合物系统，为这一领域带来了新的突破。

关键技术方法

研究采用可逆加成-断裂链转移(RAFT)聚合技术合成三种不同聚合度(20、40、200)的pHEMA，随后通过酯化反应修饰CPBA。通过核磁共振氢谱(¹H NMR)、傅里叶变换红外光谱(FT-IR)和凝胶渗透色谱(GPC)表征聚合物结构。利用滴定法和光谱差法测定pK_a值，动态光散射(DLS)分析粒径变化，场发射扫描电子显微镜(FE-SEM)观察形貌。胰岛素包封和释放研究在磷酸盐缓冲液(PBS，pH 7.4)中进行，细胞毒性通过MTT法评估。

研究结果

3.1. p(HEMA-CPBA)的表征

成功合成三种不同分子量的p(HEMA-CPBA)(HP20、HP40、HP200)。FT-IR光谱显示3440-3500 cm^-1处的-OH伸缩振动、1700-1740 cm^-1处的羰基振动以及710-755 cm^-1处的B-O键振动，证实了CPBA的成功修饰。¹H NMR分析显示HP20、HP40和HP200的转化率分别为45%、45%和23%。GPC分析表明所有聚合物均具有窄分布(? = 1.15-1.18)。

3.2. p(HEMA-CPBA)的pK_a测定

滴定法测得HP20、HP40和HP200的pK_a值分别为～7.7、7.9和8.0，光谱差法则得到～7.78、7.97和8.17。所有值均低于游离4-CPBA的pK_a(～8.3)，这归因于羰基和酯基的吸电子效应。随着分子量增加，pK_a略有升高，可能与空间位阻效应有关。

3.3. p(HEMA-CPBA)的pH敏感性

DLS分析显示，在pH 7.4(低于pK_a)时，HP20、HP40和HP200的流体力学直径分别为488、808和569 nm。在pH 9.0(高于pK_a)时，粒径减小至371、721和430 nm，这归因于苯硼酸基团去质子化产生的静电排斥作用。zeta电位结果支持这一结论，在pH 9.0时所有样品的负电荷绝对值均增加。FE-SEM显示在pH 7.4时形成球形聚集体，而在pH 9.0时转变为不规则结构。

3.4. p(HEMA-CPBA)的葡萄糖敏感性

在葡萄糖浓度从0增加到3 mg/mL时，所有聚合物粒径均增大，表明形成了葡萄糖-硼酸盐复合物。HP20在pH 7.4时粒径从488 nm增至592 nm，HP40从808 nm增至557 nm，HP200从569 nm增至613 nm。粒径分布变宽表明存在异质性相互作用。

3.5. 胰岛素包封和体外释放

HP20、HP40和HP200的包封效率分别为76.2%、69.7%和58.7%，负载容量分别为19.3%、17.8%和14.7%。在无葡萄糖条件下，HP40显示最高累积释放量(～40%)，而HP20和HP200分别为～30%和～23%。在3 mg/mL葡萄糖条件下，HP20释放量增至～47%，HP40显著提高至～65%，HP200增至～40%。HP40表现出最佳的葡萄糖响应性释放特性。

3.6. p(HEMA-CPBA)的细胞毒性

MTT实验显示，所有聚合物在浓度高达400 μg/mL时，HFF-2细胞存活率均保持在～90%。荧光显微镜证实细胞形态正常，表明p(HEMA-CPBA)具有良好的生物相容性。

研究结论与意义

该研究成功开发了基于pHEMA-CPBA的双重响应性聚合物系统，证明了分子量对系统性能的关键影响。特别值得注意的是，中等分子量的HP40在pK_a调节、胰岛素包封和葡萄糖响应性释放方面表现出最佳平衡特性，其pK_a值为7.9接近生理pH，在3 mg/mL葡萄糖条件下胰岛素释放量高达65%，同时保持优异的生物相容性。

这一研究成果为糖尿病智能治疗提供了重要的技术支撑：首先，通过合理的分子设计成功将苯硼酸类材料的pK_a值降低至生理相关范围，解决了传统PBA材料在生理条件下响应性不足的难题；其次，系统研究了分子量这一关键参数对材料性能的影响规律，为类似智能递送系统的设计提供了重要参考；最后，建立了一个安全有效的平台技术，能够根据血糖水平自动调节胰岛素释放，有望显著提高糖尿病患者的生活质量并减少并发症风险。

该技术的进一步发展可能推动胰岛素给药方式的革新，从传统注射转向智能自调节系统，代表了个性化医疗和精准药物递送的重要方向。未来研究可进一步优化聚合物结构，提高响应灵敏度，并开展临床前动物实验验证其治疗效果。