综述：炎症性皮肤与沉重的心脏：特应性皮炎与心血管健康的多学科视角

《Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology》：Inflamed Skin, Burdened Heart: A Multidisciplinary Perspective on Atopic Dermatitis and Cardiovascular Health

本综述系统探讨了特应性皮炎（AD）与心血管疾病（CVD）之间基于慢性炎症的潜在联系，梳理了二者共享的免疫通路（如IL-6、IL-33、TSLP），评估了靶向治疗（如Dupilumab）的潜在心血管影响，并提出了跨学科管理的临床展望，为理解炎症性皮肤病与系统性健康的关系提供了新视角。

　　

Abstract

皮肤和心血管疾病因其高发病率和死亡率成为全球最重要的医学挑战。尽管皮肤疾病通常不直接危及生命，但其慢性且持续的特性严重损害患者生活质量并影响大量人群。心血管疾病则兼具高患病率和高死亡风险，构成重大公共卫生负担。由于皮肤疾病和心血管疾病均属于炎症性疾病范畴，两者之间存在一定程度的病理生理学联系。近年来，越来越多的证据表明炎症性皮肤病——特别是特应性皮炎（AD）——可能与不良心血管事件风险升高相关。本综述旨在阐明AD与心血管疾病之间的关联，探讨其共享的免疫炎症特征，总结当前流行病学证据，评估AD治疗对心血管的潜在影响，并提供临床管理建议。

Introduction

心血管疾病因其高发病率和高死亡率成为全球主要健康挑战。同样，皮肤疾病在世界范围内也非常普遍。尽管皮肤疾病致死率较低，但其诊断缺乏客观工具，需要经验丰富的皮肤科医生进行准确诊断和有效管理。相当大比例的心血管和皮肤疾病都源于慢性炎症。心血管死亡率尤其常由多种共存的慢性炎症性疾病累积负担引起。

皮肤作为人体最大器官，含有多种免疫细胞，在免疫防御中起关键作用。在炎症性皮肤病中，这种免疫平衡被打破，导致皮肤层面的免疫失调。在AD等疾病中，可观察到免疫细胞浸润至皮肤各层，这种旁分泌免疫活动可能不可避免地导致影响远端器官的全身性炎症反应。AD是最常见的慢性炎症性皮肤病，病程漫长，通常分为婴儿期、青少年期和成人期三个阶段。相当一部分患者终生伴有症状，疾病常在婴儿早期发生。AD的三阶段分类反映了其在不同时期显著不同的临床特征，成年期与成年前期差异尤为明显。这种临床异质性需要针对特定阶段的诊断和治疗方法。

虽然AD的确切发病机制尚未完全阐明，但目前认为它是一种多因素疾病。遗传易感性、环境暴露、免疫失衡、皮肤屏障受损和慢性炎症之间的复杂相互作用共同促进了疾病的发生和发展。在AD中，炎症主要由表皮屏障破坏引发，这促进了皮肤常驻免疫细胞的活化及其与浸润的Th2淋巴细胞的相互作用，最终导致疾病发生。值得注意的是，持续性低度炎症是动脉粥样硬化和多种心血管疾病的共同病理生理特征。

近期证据表明，在AD发病机制中起核心作用的Th2介导的细胞因子，如IL-4和IL-13，也可能通过促进内皮功能障碍和免疫细胞浸润动脉壁而在动脉粥样硬化中发挥作用。此外，慢性皮炎可能通过皮肤屏障功能受损、血小板活性亢进和纤溶功能降低而增加心血管风险，提示可能存在机制重叠。一个重要轴心涉及上皮警报素IL-33和TSLP。损伤时从包括内皮细胞在内的多种组织释放的IL-33，以及在冠心病（CAD）和AD中均产生的TSLP，可以塑造跨器官的免疫反应，使得该轴心成为讨论共享炎症起源时的关键焦点。除了单一介质，上皮屏障功能障碍、2型免疫和微生物失调的更广泛框架已被提出作为潜在多器官共病的系统性炎症基础。这一观点将AD定位为一种更广泛的系统性炎症状态的一部分，而非孤立的皮肤疾病，这种状态可能促成血管并发症。此外，临床和转化证据表明，中重度AD患者的血管炎症增强，且此过程与增强的Th2免疫反应相关。这些发现提供了直接证据，表明皮肤驱动的2型炎症可能延伸至血管系统，支持了共享炎症基础的假说。

对炎症作为众多疾病核心机制的认识日益增长，促使近年研究力度加大。未来研究应旨在进一步阐明看似不同疾病之间的炎症联系。鉴于心血管疾病的慢性性质和AD的终身炎症病程，它们潜在的相互关系应引起临床界的高度重视。

Inflammation in AD and Cardiovascular Disease

Inflammation in AD

在AD中，炎症主要由炎症性树突状细胞和活化的T淋巴细胞协调。该过程的一个关键组成部分是初始CD4⁺ T细胞分化为Th2细胞，随后产生驱动疾病发病的2型细胞因子。这些细胞分泌一系列细胞因子，最显著的是白细胞介素（IL）-4、IL-13和IL-31，它们导致皮肤炎症、屏障功能障碍和瘙痒。IL-4和IL-13等白细胞介素促进B细胞和浆细胞的活化，从而加剧炎症级联反应。这些细胞因子还诱导瘙痒并增强抗原特异性IgE的产生。此外，它们激活下游信号通路，特别是Janus激酶（JAK）通路，该通路在AD中介导细胞因子信号传导中起关键作用。

瘙痒是AD最沉重和持续的症状之一。虽然不致命，但其慢性化严重损害患者生活质量。机制上，AD中的瘙痒由角质形成细胞、肥大细胞、T细胞和嗜酸性粒细胞分泌的各种致痒因子介导。AD中的主要致痒介质包括Th2细胞因子如IL-4、IL-13、IL-31、组胺和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）。TSLP通过与树突状细胞上的TSLP受体（TSLPR）结合发挥免疫调节作用，导致其活化和抗原呈递细胞的成熟。此外，TSLP通过上调IL-4和IL-13的表达促进嗜酸性粒细胞募集并放大2型炎症。这些分子通过与其在角质形成细胞、真皮免疫细胞和周围感觉神经元上的相应受体结合来激活瘙痒通路，最终将痒觉信号传递至中枢神经系统。

除了Th2细胞的确切作用，新证据表明其他T辅助细胞亚群也参与AD，且在不同种族中存在不同模式。在亚洲人群中，Th2和Th17介导的通路均参与发病，而欧洲患者主要表现Th2主导的炎症。相反，在非洲人群中，Th1和Th17反应似乎参与较少。虽然Th2介导的炎症是AD的标志，但其他T辅助细胞亚群已被证实参与调节疾病进展。Th1细胞与IL-2、IL-12和干扰素-γ（IFN-γ）等细胞因子协同，被认为有助于慢性炎症期。此外，Th17和Th22细胞通过产生IL-17、IL-19和IL-22发挥致病作用。新证据强调了这些非经典T细胞亚群在塑造AD免疫病理中的重要性。

Inflammation in Cardiovascular System

近年来，炎症诱导的内皮衰老已成为心血管研究的关键因素。炎症过程损害内皮功能并促进动脉僵硬度——这是血管损伤的两个关键机制。这些病理改变导致高血压和动脉粥样硬化的发生，从而增加各种心血管疾病的风险。目前，内皮功能障碍被认为是早期血管老化的标志，并可预测高血压和动脉粥样硬化的发展。心血管炎症通常与细胞因子水平升高相关，如IL-1、IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），这些主要由活化的免疫细胞分泌。然而，新证据表明非免疫心脏细胞，包括心肌细胞、心脏成纤维细胞和内皮细胞，也通过产生细胞因子在传播炎症中发挥积极作用。

心肌梗死（MI）主要是由冠状动脉闭塞引发的病理事件，导致缺血和随后的心肌细胞死亡。MI后的急性心脏炎症由先天免疫细胞介导，包括中性粒细胞、巨噬细胞和肥大细胞，它们释放一系列促炎介质。值得注意的是，在MI后最初24小时内，中性粒细胞通过激活S100A8/A9–TLR4轴启动炎症级联，导致IL-1β释放并刺激紧急粒细胞生成，最终加剧心功能不全。肥大细胞通过释放组胺加剧局部心脏炎症，组胺是免疫激活的有效介质。同时，巨噬细胞通过产生TNF-α和IFN-γ等促炎细胞因子促进炎症反应，进一步导致心肌损伤。梗死后的心脏重塑很大程度上由免疫细胞的浸润和持续活性及其分泌的介质驱动。因此，越来越多的研究正在探索针对减少损伤心肌内免疫细胞募集和活化的治疗策略，这代表了减轻缺血性心脏损伤和改善长期心功能的潜在方法。

心力衰竭主要归因于病理性心肌细胞肥大和纤维组织积累。在非缺血性心力衰竭背景下，免疫细胞浸润和促炎细胞因子的活性已被证明显著导致心功能障碍和重塑。扩张型心肌病的特点是促炎细胞因子水平升高，包括IL-1α、IL-2和IL-6。实验研究表明，用异丙肾上腺素处理心肌细胞可诱导TNF-α上调，而用抗炎细胞因子IL-10共同处理则显著减弱这些炎症介质的表达。在心脏重塑过程中，炎症细胞浸润显著导致组织损伤、纤维化重塑和心功能进行性恶化。

心脏炎症由免疫细胞、促炎细胞因子和受体介导的信号通路的多方面相互作用协调。炎症严重程度与心肌组织内免疫细胞浸润程度相关。炎症过程参与多种心血管疾病的发病机制，如动脉粥样硬化、肥厚型心肌病和其他形式的结构性心脏病。

Shared Immune and Inflammatory Pathways Linking Skin and Heart

Inflammatory Pathways in AD

AD具有多方面的病理生理景观，众多相互关联的上游和下游通路共同促进疾病进展。这些机制大致分为致痒和促炎通路，两者都涉及多种介质。尽管近年来取得显著进展，我们目前的理解仍不完整，额外的分子通路正在被积极探索和验证。

从炎症角度看，AD的一个核心致病机制是CD4⁺ T淋巴细胞向Th2表型倾斜，导致过度的Th2免疫反应。这伴随着关键细胞因子如IL-4、IL-5和IL-13的分泌增加，这些细胞因子促进炎症并直接损害表皮屏障完整性——这是该疾病的定义性临床特征之一。AD中持续的表皮损伤和炎症细胞浸润常导致继发性表现如感染和组织损伤。作为回应，角质形成细胞被激活并分泌关键的促炎细胞因子，包括TSLP、IL-25和IL-33。这些上皮源性细胞因子进一步增强Th2驱动的免疫反应，从而延续炎症循环。IL-33和TSLP进一步增强IL-4、IL-5和IL-13的产生，强化Th2倾斜的炎症环境。这建立了一个自我维持的正反馈循环，使AD中的慢性炎症持续存在。随着AD进入慢性期，免疫特征发生显著转变，表现为Th1、Th17和Th22细胞亚群活性增加。这些细胞分泌的促炎细胞因子——以前被认为与发病机制无关——近年来受到相当多的关注。这些新兴通路现在被认为是慢性疾病持续和严重程度的潜在贡献者。

除了对皮肤屏障的炎症损伤，瘙痒是AD的定义性和痛苦症状。虽然它可能不显著限制日常体力活动，但其持续且通常严重的性质严重损害患者生活质量，导致睡眠障碍、心理困扰和社会功能受损。尽管研究仍在进行，瘙痒的确切病理生理机制仍不清楚。普遍认为瘙痒主要由位于背根神经节的感觉神经元介导，它们将痒觉刺激传递至中枢神经系统，最终引发搔抓行为反射。AD瘙痒的一个标志是IL-31的参与，这是一种Th2衍生的细胞因子，已成为瘙痒的核心介质。IL-31被认为是最具疾病特异性的致痒因子之一，将2型炎症与感觉神经元激活联系起来。除了IL-31，IL-4和IL-13也已被证明在AD中发挥致痒作用，并且也关键参与疾病发病机制。由角质形成细胞释放的TSLP是另一个重要的致痒细胞因子。搔抓引起的皮肤屏障损伤导致角质形成细胞进一步损伤，进而触发额外炎症介质的释放并促进持续的Th2细胞活化。这些细胞因子作用于感觉神经元，使痒-抓循环持续存在，并建立自我强化的炎症环。

Inflammatory Pathways in Cardiovascular System

与角质形成细胞（在AD中介导炎症和免疫反应的核心角色）相比，内皮细胞是心血管系统中的主要靶点和调节器。慢性炎症、免疫失调和衰老相关变化损害内皮功能，最终导致血管损伤，并促进多种心血管疾病的发病机制。T细胞是心脏炎症中研究最广泛的免疫细胞之一，这与AD的免疫发病机制形成了显著平行，其中T细胞也扮演核心角色。值得注意的是，新证据表明AD中活化的T细胞能够穿透表皮屏障进入体循环，提示皮肤和心血管炎症之间存在潜在的免疫学联系。

年龄相关的免疫功能变化显著影响T细胞行为。在老年人中，活化的CD4⁺ T细胞倾向于获得Th17倾斜的促炎表型，这与线粒体功能障碍和自噬缺陷密切相关。相反，来自年轻个体的CD4⁺ T细胞表现出保留的线粒体功能和自噬能力，有助于更受调节的免疫反应。Th17极化与线粒体能量代谢受损和改变的氧化应激反应有关。然而，当前证据仍然有限，需要在患者来源的研究中进行进一步验证。实验研究表明，将衰老样CD4⁺ T细胞过继转移到免疫缺陷NSG-DR1小鼠中会导致心脏炎症和纤维化增强。这伴随着炎症信号级联的激活增加，最显著的是IL-17通路。这些发现突出了免疫衰老T细胞在心血管病理中的新兴作用，并表明免疫介导的机制可能成为未来研究心脏炎症和组织重塑的关键焦点。心肌梗死的炎症景观以双相反应为特征，初始促炎细胞因子激增，随后延迟诱导抗炎和修复介质。心肌梗死后第七天，可观察到心脏组织中CD4⁺和CD8⁺ T细胞浸润增加。在CD4⁺ T细胞群中，Th1和Th17亚群特别参与驱动梗死后的心脏炎症。这种时间性转变对于有效的组织重塑和恢复至关重要。例如，观察到MI后CD45⁺白细胞浸润显著增加，强调了免疫在损伤和修复过程中的协调参与。

IL-6已被确定为皮肤病和心血管疾病中的关键炎症细胞因子。在AD中，其水平在急性期显著升高，作为疾病活动性的生物标志物。在心血管背景下，IL-6长期以来因其参与缺血诱导的心肌炎症而闻名，在此过程中它导致组织损伤和不良重塑。IL-6在这两种条件下的突出作用强调了其作为跨炎症性疾病共享治疗靶点的潜力。IL-6已成为复发性心力衰竭的预测性生物标志物，因为其水平升高一直与急性缺血事件相关。血清IL-6浓度增加也与内皮功能障碍相关，反映了其在血管损伤中的作用。在老年患者中，慢性炎症驱动的IL-6升高已被确定为发病率和死亡率的主要贡献者。靶向IL-6的治疗策略在减轻血管炎症和保持血管完整性方面已显示疗效。IL-6在各种心血管疾病中的持续升高表明该细胞因子可能在疾病进展中起核心作用。因此，其对心血管病理的机制贡献值得进一步探索，既作为生物标志物，也作为潜在的治疗靶点。

虽然AD和心血管疾病各自表现出复杂且部分不同的炎症景观，但一个关键未解决的问题是这些免疫通路是作为两种疾病的共享驱动因素，还是代表在不同组织内独立发生的平行现象。例如，Th2倾斜的炎症和IL-33/TSLP信号在AD中占主导地位，而内皮功能障碍和Th17/IL-17反应在心血管疾病中突出。围绕如IL-6等介质的趋同（该细胞因子在两种疾病中持续升高）提出了共同机制联系的可能性。然而，当前大部分证据仍然是关联性的，皮肤驱动的炎症和血管炎症以平行但不同的轨迹进展也同样是可能的。澄清这些是代表共享的根本原因还是巧合的炎症模式，对于确定皮肤病学和心血管领域治疗整合的程度至关重要。

Cardiovascular Implications of Systemic Therapies for Skin Diseases

过去，AD的治疗管理主要局限于对症治疗，如局部皮质类固醇和抗组胺药。虽然这些药物能暂时缓解症状，但在实现长期疾病缓解方面疗效有限，凸显了对更靶向和有效疗法的未满足需求。随着对AD潜在免疫机制的日益阐明，治疗策略已从症状控制发展到靶向免疫调节的新时代。特异性抑制关键疾病驱动通路（如2型细胞因子）的疗法的开发已导致治疗疗效显著增强，超越了传统局部药物。尽管AD治疗取得显著进展，但皮肤科医生必须考虑治疗在全身共病背景下的潜在影响。心血管疾病作为全球主要健康负担，在这方面值得特别关注。未来需要更综合的临床方法，以确保AD的管理不忽视或加剧共存的心血管风险。

AD的生物制剂治疗策略目前分为全身和局部方式。靶向白细胞介素-4受体α（IL-4Rα）并抑制IL-4和IL-13信号的Dupilumab仍然是全身治疗的基石。近年来，针对特定细胞因子的其他生物制剂已被开发和批准，如靶向IL-13的Tralokinumab和靶向IL-31的Nemolizumab。对于局部治疗，JAK抑制剂已成为关键治疗类别，能够在疾病部位靶向抑制下游炎症信号。在这些药物中，Dupilumab是第一个被批准用于AD治疗的生物制剂，并且在临床疗效方面仍然是最成熟的。

许多目前批准的AD靶向疗法直接或间接地对IL-6信号产生下游影响。考虑到IL-6在AD和心血管疾病中作为主要促炎介质的确切作用，可以合理假设这些疗法可能提供辅助心血管益处，至少从系统性IL-6调节的角度看是如此。然而，这一潜力仍有待专门的临床研究证实。

尽管近年来心脏病学中对炎症的研究有所增加，但生物制剂在该领域的临床应用仍然有限。目前使用的少数生物制剂之一是evolocumab，一种靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的单克隆抗体。通过抑制PCSK9与低密度脂蛋白受体（LDLR）之间的相互作用，evolocumab增加了可用于清除循环低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的LDLR数量，从而显著降低LDL-C水平。这种皮下给药的生物制剂已被证明可降低各种心血管疾病的风险，并且在管理高脂血症中特别有效。

虽然生物制剂尚未在临床心脏病学中广泛采用，但对炎症在心血管病理中作用的认识日益增长，带来了对传统药物治疗抗炎作用的新兴趣。最初为降脂或降压目的开发的药物正被重新评估其免疫调节潜力，表明其在炎症驱动的心血管疾病中具有更广泛的治疗相关性。新证据表明许多常规心血管药物具有先前未被充分认识到的抗炎特性。例如，广泛使用的血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂依那普利，在实验小鼠模型中通过减弱炎症细胞的募集和分泌而显示出抗炎作用。辛伐他汀已被证明可减少心脏炎症，改善左心室射血分数，降低左心室质量，并减弱T细胞介导的纤维化。这些心脏保护作用被认为至少部分是由抗炎细胞因子白细胞介素-10（IL-10）循环水平增加介导的，从而减轻心脏应激。阿奇霉素也被发现在小鼠模型中可减少心肌梗死后的心脏炎症并减弱不良心脏重塑。目前，大多数研究心血管药物抗炎作用的研究仍局限于小鼠模型。涉及人类受试者的进一步研究对于验证这些发现的临床相关性和治疗可行性至关重要。

总之，AD和心血管疾病的治疗前景说明了围绕炎症作为共享致病驱动因素的日益趋同。在AD中，如dupilumab、tralokinumab和nemolizumab等生物制剂，以及局部JAK抑制剂，通过靶向抑制2型炎症和下游介质（包括对IL-6信号的间接影响）来实现其疗效。鉴于IL-6在皮肤和心血管病理中的关键作用，这些疗法在理论上可能带来辅助心血管益处，尽管这一假设有待临床研究证实。相反，在心脏病学中，如PCSK9抑制剂和包括ACE抑制剂、他汀类药物甚至某些抗生素在内的常规药物已显示出免疫调节和抗炎特性，超越其主要适应症减少血管和心肌炎症。这些相互的发现强调了治疗策略潜在的重叠，表明为一个疾病领域开发的干预措施可能对另一个领域具有转化价值。更重要的是，它们强化了这样一种观点，即AD和CVD不应孤立管理，而应在承认其共同炎症基础以及研究和临床护理中需要跨学科方法的综合框架内进行。

Clinical Perspectives: Risk Stratification and Multidisciplinary Management

虽然AD与心血管疾病之间的免疫学联系已被广泛讨论，但它们的临床相关性仍然定义不清。这两种疾病都很常见、慢性，并与显著发病率相关，然而皮肤科和心血管护理之间的交叉点在很大程度上被忽视。近年来，越来越多的研究探索了AD与心血管疾病风险之间的关系。虽然总体研究数量仍然不多，但新出现的证据引起了重要关注，并凸显了需要提高对这一潜在被忽视的共病的认识并进行进一步调查。

一项先前利用韩国国民健康保险服务数据的研究调查了AD与心血管疾病风险相较于健康对照的潜在关联。基于2005年至2016年收集的数据，该研究显示AD患者发生多种心血管疾病的风险显著更高，包括高脂血症（风险比[HR] = 33.02, p < 0.001）、高血压（HR = 4.86, p < 0.001）、心肌梗死（HR = 9.43, p < 0.001）、心绞痛（HR = 5.99, p < 0.001）和周围血管疾病（HR = 2.46, p < 0.001）。一项利用欧洲人口数据进行的孟德尔随机化研究调查了AD与心血管疾病之间的潜在因果关系。有趣的是，结果并不支持AD与心血管结局之间存在显著关联，提示共享的遗传易感性可能无法完全解释观察到的流行病学相关性。一项基于国家健康与营养检查调查（NHANES）的分析揭示了AD与心肌梗死（MI）之间的显著关联。然而，在调整传统心血管风险因素后，这种关联不再具有统计学意义，表明观察到的关系可能由共享的风险特征介导或混淆。除了心肌梗死，早期的流行病学研究已发现AD与心绞痛之间存在显著正相关。这些发现增加了越来越多的证据，表明AD中的慢性全身炎症可能导致某些心血管表现，即使并非在所有终点上都一致。

虽然关于AD与心血管疾病之间关联的现有证据偶尔呈现相互矛盾的结果，但整体研究越来越多地支持可能存在有意义的联系。鉴于越来越多的研究表明AD患者心血管风险升高，未来迫切需要前瞻性临床试验来进一步验证这一假设并阐明该关系的性质和方向性。

总之，新证据表明AD和心血管疾病可能共享重叠的炎症通路，如IL-6、IL-33和TSLP等介质提供了皮肤和血管炎症之间合理的机制联系。治疗见解进一步强化了这种联系，因为AD的靶向生物制剂和常规心血管药物都表现出可能超越其主要适应症的免疫调节特性。然而，从流行病学角度看，结果仍然不一致。一些基于大规模人群的研究，如韩国国民健康保险服务分析，显示AD患者高血压、心肌梗死、心绞痛和周围血管疾病风险显著增加，而欧洲队列的孟德尔随机化研究未能证实因果关系。NHANES的数据同样表明与心肌梗死的关联在调整传统心血管风险因素后消失。这些差异可能由混杂变量（如肥胖、代谢综合征、吸烟）、人群特征差异和AD严重程度差异所解释，所有这些都影响心血管结局。综上所述，这些观察结果凸显了存在有意义的临床联系的巨大潜力，但也强调了需要精心设计、前瞻性的临床试验来澄清因果关系，描绘共享机制，并最终为AD患者的心血管风险分层和多学科管理提供综合策略。

Conclusion

特应性皮炎（AD）日益被认为是一种可能与心血管疾病相关的疾病，积累的证据指向免疫发病机制和炎症信号通路（如IL-6、IL-33和TSLP）的重叠。治疗见解进一步支持这种联系，因为AD的靶向生物制剂和常规心血管药物都表现出超越其主要适应症的免疫调节作用。从流行病学角度看，尽管结果好坏参半，但几项大规模队列研究和荟萃分析表明AD患者心血管风险适度增加。总之，这三条证据链——机制性、治疗性和流行病学——表明AD可能不仅仅是一种巧合的共病。重要的是，临床医生应考虑将AD患者的心血管风险因素常规筛查作为综合护理的一部分。然而，因果关系尚未明确建立，迫切需要精心设计的前瞻性临床试验来澄清这种关联的程度并指导该患者群体的定制干预措施。

Author Contributions

所有作者对报告的工作做出了重大贡献，无论是在构思、研究设计、执行、数据获取、分析和解释方面，还是在所有这些领域；参与起草、修订或严格审阅文章；同意提交文章的期刊；并同意对工作的所有方面负责。

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