运动通过棕色脂肪来源的外泌体miR-17-3p靶向CAMKII抑制心肌缺血再灌注损伤中的程序性坏死

本研究揭示运动训练通过促进棕色脂肪组织（BAT）来源的外泌体miR-17-3p被心肌细胞摄取，进而抑制钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CAMKII）活性和RIPK3/MLKL通路介导的程序性坏死（necroptosis），最终减轻心肌缺血再灌注损伤（MIRI）。该发现为运动诱导的心脏保护作用提供了新机制，为心血管疾病治疗提供了潜在靶点。

　　

Highlight

运动来源的外泌体减轻心肌缺血再灌注损伤（MIRI）诱导的心肌梗死和心肌细胞坏死

为探究运动来源的外泌体在MIRI中的作用，我们给经历MIRI的运动和静坐小鼠注射GW4869（2.5 μg/g/2d）以抑制外泌体分泌。首先，我们发现GW4869处理显著降低了假手术组小鼠的外泌体含量、乙酰胆碱酯酶（AchE）含量和CD63蛋白表达水平，但对体重、心率、乳酸和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平没有影响（图S2，补充材料）。此外，我们还发现经过3周的跑步机运动训练后，MIRI小鼠的心脏功能得到改善，心肌梗死面积减小，乳酸脱氢酶（LDH）和TNF-α水平降低，同时程序性坏死相关蛋白受体相互作用蛋白激酶3（RIPK3）和混合系列蛋白激酶样结构域（MLKL）的磷酸化水平也下降。然而，使用GW4869抑制外泌体分泌后，运动带来的这些保护效应被显著削弱。这些结果表明，运动可能通过外泌体依赖的方式减轻MIRI引起的心肌损伤和坏死。

Discussion

心肌缺血再灌注损伤（MIRI）是急性心肌梗死的主要病理表现，对患者的生命健康构成严重威胁。运动作为一种安全、有效且易于推广的干预措施，在预防和治疗心血管疾病方面展现出巨大潜力，并在缓解心肌缺血/再灌注（MI/R）损伤中发挥积极作用。因此，运动被认为是一种能够降低心脏病相关死亡率的潜在心脏保护策略。研究表明，运动训练可以诱导多种器官释放具有生物活性的"运动因子"，这些因子通过循环系统在器官间传递信息，从而产生广泛的保护效应。其中，外泌体作为这些"运动因子"的关键载体，通过携带蛋白质、核酸（如miRNA）和脂质等生物活性分子，在器官间通讯中扮演重要角色。我们的研究发现，运动训练能够增加循环系统中源自棕色脂肪组织（BAT）的外泌体miR-17-3p的水平。这些外泌体被心肌细胞摄取后，其携带的miR-17-3p可以直接靶向并抑制钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CAMKII）的表达。CAMKII是程序性坏死（necroptosis）的关键调节因子，其抑制进而导致下游RIPK3/MLKL信号通路的失活，最终减轻了心肌细胞的坏死性死亡和炎症反应，并逆转了病理性的心室重构。值得注意的是，当我们通过手术切除棕色脂肪组织后，运动诱导的心脏保护作用几乎完全消失，这强有力地证明了棕色脂肪组织是运动保护效应中外泌体miR-17-3p的主要来源。本研究不仅揭示了一条全新的运动诱导的心脏保护通路——即BAT-外泌体-miR-17-3p-CAMKII轴，也为开发针对MIRI的治疗策略提供了新的潜在靶点。

Conclusion

总之，本研究揭示了运动通过棕色脂肪组织来源的外泌体miR-17-3p-CAMKII轴抑制程序性坏死、改善心肌损伤的分子机制。这些结果确定了基于运动的干预策略在心血管疾病管理中的一个新靶点。此外，该研究强调了外泌体介导的器官间通讯在运动生理学中的关键作用。