维生素K2与D3补充对老年男性心血管高危人群心周脂肪组织及全身炎症的影响：AVADEC试验亚组研究

本研究针对老年心血管高危男性，探讨了高剂量维生素K2(720 μg/天)和D3(25 μg/天)联合补充24个月对心外膜脂肪组织(EAT)、冠状动脉周围脂肪组织(PCAT)炎症及全身炎症标志物的影响。结果显示，尽管干预显著降低了dp-ucMGP水平，但未能有效改善EAT体积、EAT/PCAT衰减值以及hs-CRP、IL-6、TNF-α等炎症指标。研究表明，在此类晚期心血管疾病患者中，维生素K2与D3补充可能不足以逆转已建立的炎症通路。

　　

心血管疾病（CVD）是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因，其发病机制复杂，而炎症在其中扮演着核心角色。近年来，抗炎治疗成为心血管领域的热点，例如秋水仙碱等药物被广泛研究，但临床试验结果不一，提示我们需要寻找更多样化的干预策略。在这种背景下，具有抗炎和抗钙化潜力的维生素K2和D3进入了研究人员的视野。理论上，这两种维生素能够抑制白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎细胞因子的产生，并且维生素K2是基质Gla蛋白（MGP）——一种有效的血管钙化抑制剂——的关键调节因子，而MGP的合成又受维生素D3的刺激。那么，补充维生素K2和D3是否能成为遏制心血管炎症、预防疾病进展的新希望呢？为了回答这个问题，一项名为AVADEC（主动脉瓣去钙化）试验的研究团队进行了一项深入的探索，其研究成果发表在《Atherosclerosis》杂志上。

为了评估维生素K2和D3的联合效果，研究人员设计了一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验。该研究是AVADEC试验的一项事后分析（亚组研究），聚焦于炎症相关的次要终点。研究对象为388名年龄在65至74岁之间、具有高心血管风险（基于较高的主动脉瓣钙化（AVC）评分）的男性。他们被随机分为两组，一组每日口服高剂量维生素K2（720 μg）和维生素D3（25 μg），另一组服用安慰剂，持续24个月。研究的关键技术方法包括：利用非对比增强计算机断层扫描（CT）评估心外膜脂肪组织（EAT）的体积和平均衰减值（以亨氏单位HU计），作为EAT炎症的指标；利用对比增强CT评估冠状动脉周围脂肪组织（PCAT）的衰减值，作为局部冠状动脉炎症的指标；同时，通过血液样本检测了一系列全身性炎症生物标志物，包括高敏C反应蛋白（hs-CRP）、IL-6、TNF-α、胎球蛋白-A（Fetuin-A）和骨桥蛋白（OPN）。此外，还测量了去磷酸化未羧化基质Gla蛋白（dp-ucMGP，维生素K2状态的替代标志物）和25-羟基维生素D（P-25-OH-Vitamin D）的水平，以验证干预措施的生物活性。所有统计分析均遵循意向治疗原则。

患者特征

最终纳入分析的388名参与者平均年龄为71.5岁，两组（干预组193人，安慰剂组195人）在年龄、体重指数（BMI）、合并症（如糖尿病、高血压）、吸烟状况、血脂水平、基线冠状动脉钙化（CAC）评分（中位数约700 AU）以及炎症标志物水平等方面均具有可比性。大多数参与者（约76%）正在服用他汀类药物。基线时，两组的EAT体积、EAT衰减值（约-78 HU）、PCAT衰减值（约-74 HU）以及各项血液炎症指标均无显著差异。

心脏影像学结果

经过24个月的干预，影像学分析显示，维生素补充并未能显著改善心脏脂肪组织的炎症状态。具体而言：

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  EAT体积在安慰剂组出现了显著增加（Δ5.66 cm3），而在维生素组虽有增加但不显著（Δ3.44 cm3），两组间的差异无统计学意义（-2.22 cm3）。
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  EAT平均衰减值在两组均显著下降（表明脂肪组织密度降低，可能与炎症增加相关），但组间差异不显著。
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  PCAT衰减值在两组均未发生显著变化，组间也无差异。
  这些结果表明，高剂量的维生素K2和D3补充未能有效减缓或逆转EAT和PCAT的炎症进程。

全身炎症标志物结果

在血液生物标志物方面，结果同样呈中性：

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  主要炎症标志物如hs-CRP、IL-6、TNF-α的水平在两组间从基线到24个月的变化没有显著差异。
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  胎球蛋白-A（Fetuin-A）的水平在两组间也无显著变化。
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  骨桥蛋白（OPN）水平在维生素组内出现了显著增加，但与安慰剂组相比，其组间差异仍未达到统计学意义。
  然而，作为干预有效性的验证，维生素组的dp-ucMGP水平显著降低（表明维生素K2活性增强），而25-羟基维生素D水平显著升高，证实了补充剂的生物利用度。

探索性亚组分析

研究人员还进行了亚组分析，根据基线CAC评分（以400 AU为界）、是否使用他汀类药物以及dp-ucMGP水平（以中位数为界）进行分层。在这些亚组中，均未发现维生素补充对EAT、PCAT或全身炎症标志物有一致性的显著益处。仅在某些亚组中观察到个别指标的孤立性变化，但缺乏明确的模式。相关性分析也显示，CT衍生的脂肪组织测量值与血液炎症标志物之间没有强相关性。

研究的结论和讨论部分指出，尽管维生素K2和D3补充成功地改变了其生物标志物（dp-ucMGP和维生素D水平），但在为期两年的干预中，并未能对老年高危男性的心周脂肪组织炎症或全身性炎症标志物产生显著影响。这意味着，在该研究人群中，维生素K2和D3所假设的抗炎机制可能未能转化为可测量的临床效果。

对于这一阴性结果，研究者提出了几种可能的解释。首先，研究人群是患有晚期心血管疾病的老年男性（平均CAC评分高达700 AU），其炎症和钙化过程可能已经非常稳固，难以通过营养干预来逆转。其次，高比例的他汀类药物使用可能掩盖了维生素补充可能带来的细微抗炎效果（尽管亚组分析未支持此点）。第三，尽管研究为期两年且剂量较高，但可能仍不足以改变既定的病理生理通路。第四，所采用的测量方法（如CT衰减值受扫描参数影响，生物标志物检测的变异性）可能不够敏感，无法捕捉到微小的变化。最后，维生素K2和D3本身可能确实对这类晚期患者群体的炎症通路没有显著的调节作用。

值得注意的是，在之前的一项AVADEC亚组研究中，发现维生素补充在CAC评分≥400 AU的参与者中减缓了冠状动脉钙化的进展。这与本研究的结果形成对比，提示维生素K2和D3可能主要通过影响钙化过程而非炎症通路来发挥作用，或者其抗炎效应需要更早地介入或在不同的患者群体中才能显现。

该研究的优势在于其随机对照设计、较长的随访时间以及结合了影像学和血液生物标志物的综合评估方法。局限性包括其事后分析性质、样本量可能不足以检测微小效应、以及测量方法固有的变异性。

总之，这项精心设计的研究表明，对于已存在显著冠状动脉钙化的老年男性，高剂量维生素K2和D3联合补充两年，虽然能有效改善维生素状态指标，但并不能减轻心周脂肪组织炎症或全身性炎症。这一发现对于临床实践具有重要参考价值，提示在此类特定高危人群中，不应期望通过补充这两种维生素来获得抗炎益处。未来的研究可能需要转向更早期的心血管疾病阶段、不同的患者群体（如女性、中年人）或探索其他干预策略，以更有效地靶向心血管炎症通路。