综述：MTHFR基因多态性在自身免疫性疾病中的作用：机制与临床展望

本综述系统探讨了亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因C677T和A1298C多态性通过影响同型半胱氨酸（Hcy）代谢、DNA甲基化及免疫失衡（如Th17/Treg）等机制，在类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫病发生发展中的作用，并强调了其对于甲氨蝶呤（MTX）疗效及并发症风险的临床指导价值，为个体化防治提供了新视角。

　　

引言

自身免疫性疾病源于免疫系统对自身组织的异常攻击，导致慢性炎症和组织损伤，全球约3%–5%人口受累。其发病机制涉及遗传易感性、环境因素和免疫异常复杂交互作用。近年研究发现，叶酸和同型半胱氨酸（Hcy）代谢紊乱可能参与自身免疫发病过程。叶酸代谢是维持DNA合成、细胞增殖及生理稳态的核心生化途径。

亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因位于1号染色体（1p36.3），编码叶酸代谢关键酶。MTHFR催化5,10-亚甲基四氢叶酸转化为5-甲基四氢叶酸（5-MTHF），后者作为甲基供体参与Hcy再甲基化为蛋氨酸的反应，从而调控Hcy稳态。该反应桥接叶酸与一碳代谢循环，并通过DNA甲基化参与表观遗传调控（图1）。研究最广泛的MTHFR多态性C677T和A1298C与酶活性降低、Hcy水平升高及DNA甲基化异常相关，这些代谢紊乱已被证实与心血管疾病、神经系统疾病、内分泌疾病、癌症及自身免疫性疾病的发生发展相关（图2）。

值得注意的是，MTHFR多态性相关的代谢紊乱是可逆的。增加叶酸摄入，特别是活性形式5-MTHF，可抵消这些变异导致的酶活性降低。在MTHFR突变携带者中，补充5-MTHF可绕过有缺陷的转化步骤，恢复关键甲基供体S-腺苷蛋氨酸（SAM）水平，从而支持DNA合成和甲基化，降低Hcy，减少相关病理风险。因此，这些营养干预策略不仅可降低疾病风险，也为自身免疫性疾病的个体化饮食管理提供了理论依据。

本综述的创新之处在于：（1）深入阐述叶酸介导的免疫代谢紊乱机制；（2）阐明MTHFR相关合并症的临床意义；（3）整合药物基因组学见解以指导个体化甲氨蝶呤（MTX）和叶酸治疗。除经典自身免疫病外，本文还纳入白塞病（BD）等自身炎症性疾病，以提供更广泛的免疫学视角，揭示MTHFR变异在免疫介导的炎症性疾病中的共性和特有机制。

MTHFR C677T和A1298C多态性

MTHFR基因的单核苷酸多态性（SNP）位点中，C677T（rs1801133）和A1298C（rs1801131）备受关注。值得注意的是，这两个突变位点的基因型分布在不同种族群体间存在显著差异（表1）。

C677T多态性是指MTHFR基因第677位核苷酸由C变为T，导致酶蛋白第222位丙氨酸变为缬氨酸。该突变位于酶催化结构域，导致编码酶的热稳定性降低，在37°C条件下易失活，从而使酶活性显著下降。与CC野生型相比，CT杂合子酶活性约为65%，TT纯合子酶活性仅为30%。酶活性降低导致5-MTHF生成减少，Hcy再甲基化受阻，血浆Hcy水平升高。

A1298C多态性是指MTHFR基因第1298位核苷酸由A变为C，导致酶蛋白第429位谷氨酸变为丙氨酸。该突变位于酶调控结构域，虽不影响热稳定性，但可能通过改变酶与辅因子NADPH的亲和力而降低酶活性。与AA野生型相比，AC杂合子酶活性约为80%，CC纯合子酶活性约为60%。尽管A1298C对酶活性的影响弱于C677T，但其仍可导致轻至中度的Hcy水平升高。

C677T和A1298C位点位于MTHFR基因的不同外显子，通常以反式构型存在，即分别位于两条同源染色体上。当两个突变位点以顺式构型存在于同一条染色体时，可能产生复合杂合子，其酶活性降低程度与TT纯合子相似。

MTHFR多态性与自身免疫性疾病

MTHFR C677T和A1298C多态性与多种自身免疫性疾病的发生密切相关，不同基因型对应不同的疾病表型和临床结局。值得注意的是，这些多态性的分布存在地域差异，这可能与相关自身免疫性疾病患病率的地理差异有关（表2）。MTHFR多态性已被研究其在类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、多发性硬化（MS）、自身免疫性甲状腺疾病（AITD）、银屑病关节炎（PsA）、炎症性肠病（IBD）、白塞病（BD）和干燥综合征（SS）等疾病中的可能作用。

在RA中，MTHFR 677T等位基因与疾病易感性增加相关，尤其是在亚洲人群中。T等位基因携带者往往表现出更高的疾病活动度、更显著的关节侵蚀以及抗瓜氨酸肽抗体（ACPA）阳性率增高。机制上，MTHFR多态性相关的Hcy升高可通过诱导内皮功能障碍、促进氧化应激和激活核因子κB（NF-κB）通路，加剧关节滑膜炎症和骨破坏。

在SLE中，MTHFR 677T等位基因与疾病风险增加相关，特别是伴有狼疮肾炎的患者。高Hcy血症可能通过促进自身抗体产生、干扰DNA甲基化模式（导致T细胞自身反应性）以及损伤肾小球内皮细胞，参与SLE的发病和肾脏并发症形成。

在MS中，MTHFR 677T等位基因可能通过诱导高Hcy血症、导致血管内皮损伤和血脑屏障破坏，以及通过表观遗传机制影响髓鞘蛋白基因表达，从而增加疾病易感性和严重程度。

MTHFR与自身免疫性疾病并发症

自身免疫性疾病常伴有多系统并发症。MTHFR基因多态性已被证实会显著增加这些患者并发症的风险（图4）。分子机制主要涉及叶酸代谢异常和同型半胱氨酸水平升高，导致内皮功能障碍和组织稳态破坏（见第2.2节）。因此，MTHFR基因分型有助于早期识别相关并发症的高风险个体。

在心血管并发症方面，MTHFR 677T等位基因携带者，尤其是SLE和RA患者，发生动脉粥样硬化、血栓事件和高血压的风险增加。高Hcy血症可损伤血管内皮，促进低密度脂蛋白（LDL）氧化和平滑肌细胞增殖，加速动脉粥样硬化斑块形成。

在神经系统并发症方面，SLE和MS患者中，MTHFR多态性与认知功能障碍、癫痫发作和脑血管事件风险相关。Hcy的神经毒性作用可能通过激活N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体、诱导氧化应激和线粒体功能障碍实现。

在肾脏并发症方面，伴有狼疮肾炎的SLE患者中，MTHFR 677T等位基因与更严重的蛋白尿和肾功能不全相关。高Hcy血症可促进肾小球硬化和肾小管间质纤维化。

在骨骼并发症方面，RA患者中，MTHFR多态性与骨质疏松和骨折风险增加相关。Hcy可能干扰胶原交联，影响骨质量，并通过刺激破骨细胞生成促进骨吸收。

MTHFR基因型与甲氨蝶呤

甲氨蝶呤（MTX）是RA、PsA和IBD等多种自身免疫性疾病的一线治疗药物。它通过抑制二氢叶酸还原酶（DHFR），干扰细胞内叶酸代谢。在携带MTHFR基因多态性（特别是C677T和A1298C）的患者中，本就降低的酶活性会加剧叶酸代谢紊乱，导致毒性代谢物积累和活性叶酸再生减少，从而增加肝毒性、骨髓抑制、胃肠道黏膜炎等不良反应的风险。

药物基因组学研究显示，携带MTHFR 677T等位基因的RA患者在接受MTX治疗时，发生不良反应的风险更高。这可能是因为MTX进一步耗竭了本已因MTHFR酶活性降低而减少的细胞内叶酸池，加剧了Hcy升高和DNA合成障碍。

然而，关于MTHFR多态性对MTX疗效的影响，研究结果不尽一致。部分研究认为多态性不影响疗效，而另一些研究则提示T等位基因携带者可能疗效较差。这种差异可能与种族、叶酸补充情况、研究设计等因素有关。

临床实践中，对于携带MTHFR多态性且需使用MTX的患者，建议补充活性叶酸（如5-MTHF）而非普通叶酸，以避免在MTHFR酶活性受限的情况下发生普通叶酸的潜在蓄积。个体化调整MTX剂量和加强不良反应监测至关重要。

结论与展望

自身免疫性疾病的发病和进展深受遗传易感性的影响，其中MTHFR基因多态性作为关键的代谢调节因子发挥着重要作用。该酶在叶酸介导的一碳代谢中处于核心地位，调控Hcy稳态，并影响DNA甲基化、核酸合成和氧化还原平衡等关键细胞过程。本综述综合了RA、SLE、MS等多种自身免疫性疾病的证据，强调了MTHFR C677T和A1298C多态性通过代谢和表观遗传机制影响疾病易感性、临床表现、并发症风险和治疗反应。

未来的研究方向应包括开展大规模、多中心、前瞻性队列研究，以精确评估MTHFR多态性在不同人群和自身免疫性疾病中的风险；深入探索MTHFR与其他叶酸代谢通路基因（如MTR、MTRR）的交互作用；利用多组学技术阐明MTHFR变异影响免疫细胞功能和细胞间通讯的详细机制；以及基于MTHFR基因型开展个体化营养干预（如精准补充5-MTHF）和MTX剂量优化的临床试验。最终目标是将MTHFR基因分型整合到自身免疫性疾病的临床风险管理框架中，实现从疾病治疗到健康维持的范式转变。