外周血动态指标预测HR阳性HER2阴性转移性乳腺癌CDK4/6抑制剂疗效的预后价值：BRIGHT-2试验探索性分析

本研究针对HR阳性HER2阴性转移性乳腺癌患者接受CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗缺乏可靠生物标志物的临床难题，通过分析BRIGHT-2试验中305例患者的动态外周血指标，发现NLR、MLR、SII和PNI等炎症营养指标是PFS和OS的独立预后因素，治疗期间PLR升高提示CDK4/6抑制剂疗效不佳，为临床疗效监测提供了便捷可靠的血液学评估工具。

　　

在乳腺癌治疗领域，激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性亚型占据了70-80%的病例，是临床最常见的乳腺癌类型。随着CDK4/6抑制剂（如帕博西利、瑞博西利等）与内分泌治疗的联合应用，这类晚期乳腺癌的治疗格局发生了革命性变化。然而，临床医生面临着一个棘手的问题：如何准确预测哪些患者能够从CDK4/6抑制剂治疗中获益？目前缺乏可靠、便捷的生物标志物来指导治疗决策。虽然肿瘤组织分子标志物和循环肿瘤DNA（ctDNA）分析提供了一些线索，但这些方法存在组织可及性差、标准化程度低等局限性。

在这一背景下，外周血常规检测指标因其无创、便捷、可动态监测的特点，成为了潜在的生物标志物宝库。中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）、单核细胞-淋巴细胞比值（MLR）、血小板-淋巴细胞比值（PLR）等炎症指标，以及预后营养指数（PNI）等综合指标，已在多种恶性肿瘤中被证明具有预后价值。那么，这些指标是否能够预测HR阳性HER2阴性转移性乳腺癌患者接受CDK4/6抑制剂治疗的疗效呢？

为了回答这一问题，中国医学科学院肿瘤医院的研究团队利用BRIGHT-2临床试验的数据，开展了一项深入的探索性分析。BRIGHT-2是一项随机、双盲、三期临床试验，评估了新型CDK4/6抑制剂Bireociclib联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群在HR阳性HER2阴性转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。相关研究成果发表在《The Breast》杂志上。

研究人员采用了严谨的统计分析方法，对305例患者基线时和治疗期间（第5周期第1天）的外周血样本进行了全面分析。他们计算了六项血液学指标：绝对淋巴细胞计数（ALC）、中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）、单核细胞-淋巴细胞比值（MLR）、血小板-淋巴细胞比值（PLR）、全身免疫炎症指数（SII）和预后营养指数（PNI）。通过Kaplan-Meier生存分析和Cox比例风险模型评估这些指标与无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的关系，并使用配对Wilcoxon符号秩检验分析指标动态变化与治疗反应的相关性。

主要关键技术方法包括：基于BRIGHT-2试验的随机对照设计，采用生存分析（Kaplan-Meier法和Cox回归）评估血液指标与预后的关系，通过"survminer"包确定指标最佳截断值，使用"jstable"包进行交互作用分析检验预测价值，并应用配对Wilcoxon检验分析动态变化规律。研究队列包含305例HR阳性HER2阴性转移性乳腺癌患者，按2:1随机分配至Bireociclib联合氟维司群组（204例）或安慰剂联合氟维司群组（101例）。

基线特征

研究纳入了305例患者，其中204例接受Bireociclib联合氟维司群治疗，101例接受安慰剂联合氟维司群治疗。两组患者的基线临床病理特征基本平衡。研究人员确定了各血液学指标的最佳截断值：ALC为2.33×10⁹/L、NLR为2.54、MLR为24.55、PLR为170.87、SII为1000.63、PNI为52.85。

基线血液学指标的预后意义

生存分析显示，无论MLR、PLR和PNI水平如何，Bireociclib均能显著改善PFS。然而，在高ALC、高NLR和高SII亚组中，Bireociclib的治疗优势减弱。对于OS，各亚组间均未观察到显著差异。

单因素Cox分析表明，在Bireociclib组中，ECOG评分0分、PR阳性、Ki67<15%、非内脏转移以及低NLR、低MLR、低PLR、低SII和高PNI与更长的PFS显著相关。而在对照组中，仅获得性内分泌耐药和高PNI是PFS的有利预后因素。

多因素Cox分析确认，ALC、NLR、MLR、SII和PNI是PFS的独立预后因素；NLR、MLR、PLR、SII和PNI是OS的独立预后因素。交互分析显示，血液学指标与治疗组之间无显著交互作用，表明这些指标不具有预测治疗获益的价值。

血液学指标动态变化与治疗反应

在Bireociclib治疗组中，响应者和非响应者的ALC、NLR、MLR、SII和PNI水平从基线到治疗期间均显著下降。值得注意的是，PLR水平在响应者中保持稳定，但在非响应者中从基线到治疗期间显著升高。而在对照组中，无论响应与否，所有指标从基线到治疗期间均无显著变化。

研究结论与讨论

这项BRIGHT-2试验的探索性分析揭示了外周血液学指标在预测HR阳性HER2阴性转移性乳腺癌患者临床结局方面的重要价值。研究发现，基线炎症和营养状态指标（如NLR、MLR、SII和PNI）是PFS和OS的独立预后因素，而治疗期间PLR的升高与CDK4/6抑制剂疗效不佳相关。

这些发现具有重要的临床意义。首先，外周血指标作为便捷、无创的生物标志物，为临床医生提供了实用的预后评估工具。与肿瘤组织活检相比，血液检测更易重复进行，便于动态监测。其次，研究结果提示患者的系统炎症状态和营养状况可能影响CDK4/6抑制剂的治疗效果。这为未来探索针对性的干预措施（如抗炎治疗或营养支持）提供了理论依据。

特别值得关注的是PLR动态变化的临床价值。治疗期间PLR升高可能提示患者对CDK4/6抑制剂反应不佳，这为早期识别非响应者、及时调整治疗策略提供了潜在依据。从机制上讲，淋巴细胞计数与肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）可能相关，反映了抗肿瘤免疫环境的活跃程度。而CDK4/6抑制剂已被证明可通过促进效应T细胞肿瘤浸润和上调PD-L1等免疫相关标志物来增强抗肿瘤免疫力。

然而，这项研究也存在一些局限性。尽管基于随机对照试验数据，但血液生物标志物分析本质上是探索性的，需要前瞻性研究验证。样本量可能限制了检测细微关联的统计效能。此外，各参与中心的实验室评估差异可能引入 confounding 效应。

尽管如此，这项研究为HR阳性HER2阴性乳腺癌的精准治疗提供了有价值的信息。通过简单的外周血检测，临床医生可以更好地评估患者预后，监测治疗反应，为个体化治疗决策提供支持。未来研究应进一步探索针对炎症和营养状态的干预措施，以期改善接受CDK4/6抑制剂治疗患者的临床结局。