综述：肿瘤微环境与宏环境：整体肿瘤学新视角

本综述系统阐述肿瘤微环境（TME）与肿瘤宏环境（TMaE）如何通过局部生态系统和全身生理信号的动态交互共同调控肿瘤发生发展。文章突破传统局部视角，整合代谢重编程、神经免疫网络、微生物组等系统性因素，为精准肿瘤学提供从分子到整体的多维研究框架，对靶向治疗和预防策略具有重要指导意义。

　　

肿瘤微环境与宏环境：整体肿瘤学新视角

肿瘤微环境（TME）作为肿瘤细胞的直接土壤，由细胞外基质、免疫细胞、成纤维细胞和血管网络等组分构成动态局部生态系统。近年单细胞技术与空间组学的发展揭示，TME通过调节免疫逃逸、血管生成和代谢重组等机制，主导肿瘤 initiation、进展和治疗抵抗。与此同时，肿瘤宏环境（TMaE）将局部病变与宿主全身状态相联系，涵盖衰老、能量失衡、慢性炎症、恶病质等系统性因素。这些宏环境要素通过循环免疫细胞、外泌体、细胞因子和激素等分子媒介，与TME建立双向反馈回路。

TME：局部决定因素的多维调控

TME的非细胞组分中，胶原纤维和蛋白聚糖等细胞外基质（ECM）成分通过物理屏障和力学信号传导影响肿瘤细胞侵袭。肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）分泌转化生长因子-β（TGF-β）等因子重塑基质结构，而CD8⁺ T细胞与调节性T细胞（Tregs）的平衡状态直接决定免疫监视效能。值得注意的是，TME的代谢特征如瓦博格效应（Warburg effect）不仅满足肿瘤细胞增殖需求，更通过乳酸堆积形成免疫抑制微环境。

TMaE：全身尺度的影响网络

宿主内分泌系统通过糖皮质激素和儿茶酚胺等应激激素调控肿瘤细胞周期，而肠道微生物组则通过代谢产物短链脂肪酸（SCFAs）远程调节肝脏和乳腺等器官的炎症水平。临床观察发现，长期心理应激患者其肿瘤进展速度显著加快，这与β-肾上腺素能受体激活导致的自然杀伤（NK）细胞功能抑制密切相关。此外，昼夜节律紊乱可通过时钟基因CLOCK和BMAL1表达异常促进DNA损伤积累，揭示生活方式因素在肿瘤预防中的生物学基础。

局部与系统的对话机制

骨髓来源的抑制细胞（MDSCs）作为TME与TMaE的关键连接枢纽，在肿瘤诱导下从骨髓动员至局部病灶，同时通过分泌IL-6和TNF-α等炎性因子维持全身慢性炎症状态。循环外泌体携带的微小RNA（miRNA）分子可在器官间传递致癌信息，例如胰腺癌来源的外泌体miR-155可预先改造肝脏转移前微环境。这种双向通信不仅解释远处转移的器官倾向性，也为液体活检标志物开发提供理论依据。

临床转化的整合策略

基于TME-TMaE框架的治疗策略正从单一靶点向组合干预转变。免疫检查点抑制剂（ICIs）与 COX-2 抑制剂塞来昔布的联用方案，通过同时阻断PD-1/PD-L1轴和前列腺素E2（PGE₂）介导的免疫抑制，在三阴性乳腺癌（TNBC）模型中获得协同疗效。代谢干预方面，二甲双胍与糖酵解抑制剂的组合可同步调节全身血糖水平和局部乳酸代谢。未来通过类器官芯片和人体源化小鼠（PDX）模型的整合应用，有望实现从生态维度精准调控肿瘤进展。

展望多维干预新时代

对TME和TMaE的深入理解标志着肿瘤治疗范式从“消灭肿瘤”到“重塑生态”的转变。通过多组学数据整合与人工智能分析，未来可建立个体化的肿瘤生态图谱，为同时靶向局部病灶和全身状态的组合疗法提供导航。这种整体视角将推动肿瘤学从分子分层迈向生态系统分型的新阶段，最终实现精准预防与个性化治疗的统一。